来自澳大利亚纽卡斯尔大学和安徽医科大学等机构的研究人员，在新研究中证实5-磷酸酶PIB5PA通过调控PI3K/Akt信号在黑色素瘤中发挥了重要的肿瘤抑制作用。研究论文发表在2月26日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
领导这一研究的是华人科学家张旭东（Xu Dong Zhang）教授。现任澳大利亚卡瓦特玛特纽卡斯尔医院高级医院科学家、肿瘤免疫室负责人和澳大利亚纽卡斯尔大学医学和公共卫生学院教授,长期致力于黑色素瘤化疗抵抗及相关机制的研究工作，在肿瘤化疗抵抗及相关机制研究方面具有很深的学术造诣。
黑色素瘤是由异常黑素细胞过度增生引发的常见的皮肤肿瘤，恶性程度极高，占皮肤肿瘤死亡病例的极大部分。多发生于皮肤或接近皮肤的黏膜，也见于软脑膜和脉络膜。其发病率随人种、地域、种族的不同而存有所差异，白种人的发病率远较黑种人高，居住在澳大利亚昆士兰州的白种人其发病率高达17/10万。我国虽属黑色素瘤的低发区，但近年来发病率也呈不断上升趋势。
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）家族参与多种信号通路，调节细胞的主要功能。正常情况下，有其活化而产生的类脂产物3,4-二磷酸磷脂酰肌醇〔PI（3,4）P2〕和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇〔PI（3,4,5）P3〕作为第二信使结合并激活多种细胞内靶蛋白，形成一个信号级联复合物，最终调节细胞的增殖、分化、存活和迁移等。在PI3K家族中，IA型PI3K和其下游分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt（或PKB）所组成的信号通路，因其与肿瘤发生发展的相关性而备受瞩目。近年来的研究发现在多达70%的黑色素瘤中均有PI3K/Akt信号的组成性激活。
在这篇文章中，研究人员证实黑色素瘤中磷脂酰肌醇4,5-二磷酸5磷酸酶A (PIB5PA)的表达下降与PI3K/Akt信号激活相关，PIB5PA在黑色素瘤中具有重要肿瘤抑制作用。在体外实验中，研究人员证实过表达PIB5PA可以阻断Akt激活，抑制黑色素瘤细胞增殖，破坏细胞存活。在体外实验中，他们取得了一致的结果，证实PIB5PA可减缓异种移植物模型中的黑色素瘤生长。与之相反，当研究人员抑制PIB5PA时，证实促进了黑色素细胞增殖及非贴附性生长。
在进一步的机制研究中，研究人员发现DNA拷贝数丧失是一部分黑色素瘤中PIB5PA下调的重要原因。此外，组蛋白去乙酰化酶HDAC2和HDAC3通过结合PIB5PA基因启动子转录因子Sp1，介导的组蛋白低乙酰化（histone hypoacetylation）也是黑色素瘤中抑制PIB5PA的一种常见机制。
这些研究结果证实了PIB5PA的肿瘤抑制作用，并揭示了其在黑色素瘤中的相关调控机制。从而为改善黑色素瘤治疗提供了有潜力的治疗靶点和研究新方向。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/ncomms2489
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PI(4,5)P2 5-phosphatase A regulates PI3K/Akt signalling and has a tumour suppressive role in human melanoma
Yan Ye, Lei Jin, James S-Wilmott, Wang Lai Hu, Benafsha Yosufi, Rick F-Thorne, Tao Liu, Helen Rizos, Xu Guang Yan, Li Dong, Kwang Hong Tay, Hsin-Yi Tseng, Su Tang Guo, Charles E-de Bock, Chen Chen Jiang, Chun Yan Wang, Mian Wu, Lin Jie Zhang, Peter Hersey, Richard A- Scolyer, Xu Dong Zhang.
Inositol polyphosphate 5-phosphatases can terminate downstream signalling of phosphatidylinositol-3 kinase; however, their biological role in the pathogenesis of cancer is controversial. Here we report that the inositol polyphosphate 5-phosphatase, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatase, has a tumour suppressive role in melanoma. Although it is commonly downregulated in melanoma, overexpression of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatase blocks Akt activation, inhibits proliferation and undermines survival of melanoma cells in vitro, and retards melanoma growth in a xenograft model. In contrast, knockdown of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatase results in increased proliferation and anchorage-independent growth of melanocytes. Although DNA copy number loss is responsible for downregulation of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatase in a proportion of melanomas, histone hypoacetylation mediated by histone deacetylases HDAC2 and HDAC3 through binding to the transcription factor Sp1 at the PIB5PA gene promoter appears to be another commonly involved mechanism. Collectively, these results establish the tumour suppressive role of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatase and reveal mechanisms involved in its downregulation in melanoma.
