来自中山大学生命科学学院、Baylor医学院的研究人员，在新研究中揭示了一个细胞周期依赖性端粒酶招募新机制。这一研究发现有可能促使开发出癌症或其他疾病的特异性性靶向治疗新策略。相关论文发表在3月18日的美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。
领导这一研究的是现任中山大学生命科学学院的松阳洲（Zhou Songyang）教授，其是中组部“千人计划”首批引进人才，“973”项目首席科学家。迄今在信号传导和分子细胞学领域的研究中做出了独创性的贡献，对人体细胞端粒调节机理和胚胎干细胞的蛋白组学和功能性的研究处于国内外相关领域的前沿。据统计到2012年已发表SCI论文90余篇，总引用次数超过1.138万次。曾荣获Scientist报年度最佳论文奖和Cell杂志30年最佳30篇文章奖之一等荣誉。是众多著名杂志，如Cell、 Science、Nature、PNAS等的审稿人，也是美国自然科学基金会的评委。
对于所有多次分裂的细胞来说，维持染色体两端端粒（telomere）的长度是至关重要的。一种称作端粒酶（telomerase）的酶可使两端得以延长，以抵消每次染色体拷贝所发生染色体缩短。如果端粒酶无法维持染色体的两端，细胞就会停止增殖。
但端粒酶的存在可以是一把双刃剑：相同的活性可以让干细胞获得长寿，也可以让癌细胞维持长期分裂。反之，功能失常也可以阻碍干细胞正常功能，导致诸如肺纤维化、再生障碍性贫血和先天性角化不良等严重疾病。了解端粒酶的运作机制，有助于开发出癌症和其他疾病的治疗方法。
在去年发表于《细胞》（Cell）杂志的一篇论文中，来自斯坦福大学医学院的研究人员证实，端粒酶是通过与覆盖染色体末端的一种称为TPP1的蛋白质互作而被招募到了端粒处。并确定了一个称作OB-fold的区域是端粒酶结合TPP1的确切区域。然而在细胞周期中TPP1对于端粒酶招募的确切作用机制还有待进一步阐明。
在这篇文章中，研究人员证实在细胞周期进程中人类TPP1的多个位点发生了磷酸化，与S/G2/M晚期高端粒酶活性相关。在TPP1 OB fold区内Ser111 (S111)位点磷酸似乎对于细胞周期依赖性端粒酶招募极其重要。结构分析结果表明磷酸化S111在TPP1 OB fold的端粒酶互作结构域。当研究人员利用突变破坏S111时，发现其可导致TPP1复合物内端粒酶活性减小以及端粒缩短。
新研究揭示了通过TPP1磷酸化，控制细胞周期依赖性端粒酶招募和端粒延伸的新调控信号通路。并为靶向性治疗药物开发提供了结构信息基础。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1217733110
Phosphorylation of TPP1 regulates cell cycle-dependent telomerase recruitment
Yi Zhang, Liuh-Yow Chen, Xin Han, Wei Xie, Hyeung Kim, Dong Yang, Dan Liu
Telomere maintenance is essential for organisms with linear chromosomes and is carried out by telomerase during cell cycle. The precise mechanism by which cell cycle controls telomeric access of telomerase and telomere elongation in mammals remains largely unknown. Previous work has established oligonucleotide/oligosaccharide binding (OB) fold-containing telomeric protein TPP1, formerly known as TINT1, PTOP, and PIP1, as a key factor that regulates telomerase recruitment and activity. However, the role of TPP1 in cell cycle-dependent telomerase recruitment is unclear. Here, we report that human TPP1 is phosphorylated at multiple sites during cell cycle progression and associates with higher telomerase activity at late S/G2/M. Phosphorylation of Ser111 (S111) within the TPP1 OB fold appears important for cell cycle-dependent telomerase recruitment. Structural analysis indicates that phosphorylated S111 resides in the telomerase-interacting domain within the TPP1 OB fold. Mutations that disrupt S111 phosphorylation led to decreased telomerase activity in the TPP1 complex and telomere shortening. Our findings provide insight into the regulatory pathways and structural basis that control cell cycle-dependent telomerase recruitment and telomere elongation through phosphorylation of TPP1.
