在胚胎发育期间,动物产生很多不同类型的细胞,每种类型的细胞具有截然不同的功能和身份(identity).尽管这些细胞的身份在正常条件下保持稳定,但是一些细胞通过重编程而能够呈现出新的身份.研究人员之前就能够在实验条件下重编程细胞,但是很少有人证实在体内,细胞能够在正常生理条件下改变它们的身份,特别是在哺乳动物体内,尤其如此.
在一项新的研究中,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院胃肠科医学助理教授Ben Stanger博士、博士生Kilangsungla Yanger、Yiwei Zong博士和他们的同事们证实在小鼠的肝脏再生期间,肝细胞能够自发转化为胆管细胞.相关研究结果于2013年3月21日在线发表在Genes & Development期刊上,论文标题为"Robust cellular reprogramming occurs spontaneously during liver regeneration".Stanger博士也是这篇论文的通信作者.
成年肝脏主要含有两类细胞：肝实质细胞(hepatocyte,也译作肝上皮实质细胞,也常译作肝细胞)和胆管细胞(biliary cell),而且它们在形态和功能上存在显著差别.肝实质细胞是肝脏中主要的细胞类型,在那里,它们合成蛋白和其他大分子,并且让毒性物质去毒化.另一方面,胆管细胞位于胆管内膜上,将胆汁从肝脏携带到小肠中从而有助于消化脂肪.
利用一种灵敏性的方法---使用黄色荧光蛋白(yellow fluorescent protein, YFP)---来标记和追踪细胞如何发育和分化,研究人员发现让一种激活的Notch1基因条件性表达能够将肝实质细胞转化为胆管细胞.Notch是一种重要的受体,能够传递告诉细胞如何发育的信号.
更重要的是,当研究人员利用多种毒素让肝细胞遭受损伤以便激活伤口愈合之后,他们发现在两到三周后,肝实质细胞自我激活一种胆管细胞程序,从而获得胆管细胞的形状和功能.这些变化依赖于内源性Notch信号的激活.
Stanger博士说,"这项发现直接证实在活动物体内,细胞能够从一种成熟细胞类型转化为另一种成熟细胞类型.我们认为,扩大也已存在的细胞重编程关系可能是一种改造细胞的方法以便治疗因没有足够的胆管而导致的疾病,如胆汁淤积(cholestasis)."（生物谷Bioon.com）
doi: 10.1101/gad.207803.112
PMC:
PMID:
Robust cellular reprogramming occurs spontaneously during liver regeneration
Kilangsungla Yanger1,2,6,Yiwei Zong1,2,6,Lara R. Maggs1,2,Suzanne N. Shapira1,2,Ravi Maddipati1,2,Nicole M. Aiello1,2,Swan N. Thung3,Rebecca G. Wells1,Linda E. Greenbaum4 andBen Z. Stanger1,2,5,7
Cellular reprogramming—the ability to interconvert distinct cell types with defined factors—is transforming the field of regenerative medicine. However, this phenomenon has rarely been observed in vivo without exogenous factors. Here, we report that activation of Notch, a signaling pathway that mediates lineage segregation during liver development, is sufficient to reprogram hepatocytes into biliary epithelial cells (BECs). Moreover, using lineage tracing, we show that hepatocytes undergo widespread hepatocyte-to-BEC reprogramming following injuries that provoke a biliary response, a process requiring Notch. These results provide direct evidence that mammalian regeneration prompts extensive and dramatic changes in cellular identity under injury conditions。
