哪些分子可以控制性偏好这一基本行为决策？这是理解异性恋的必要基础。
2011年，饶毅实验室刘琰、蒋云爱等在《自然》发表文章，他们发现脑内的5-羟色胺（5-HT）控制雄鼠的性偏好行为：缺乏脑内5-HT的雄鼠丧失偏好、同等追求雌鼠和雄鼠，提示脑内神经递质5-HT是雄性哺乳动物脑中对其性偏好至关重要的分子。
这一工作引出自然的问题：5-HT在雌性老鼠是否参与性偏好？
2013年，来自北京大学生命科学学院、北大清华生命科学研究中心、北大麦戈文脑研究所和北京生命科学研究所的研究生张莎莎、博士后刘琰和研究员饶毅在《美国科学院院刊》PNAS发表文章，他们证明5-HT不仅在雌性重要，而且表现比在雄性更为强烈：一般雌鼠在面临雄鼠和雌鼠时偏好雄鼠，而缺乏5-HT的雌鼠偏好雌鼠。也就是说，雌鼠如果缺乏5-HT，其性偏好不是丧失，而是与一般雌鼠相反。
这是第一次在实验室通过分子生物学改变基因，在不影响性激素的情况下，导致动物的性偏好反转。
刘琰等（2011）的文章还有两个当时未能完全清晰的问题：1）缺乏5-HT而无性偏好的雄鼠可能是因为不能识别两性的差别，其问题是识别而非行为决策；2）5-HT缺乏的雄鼠无偏好的表型也不一定是偏好的改变，而是基因突变的雄鼠性趣增加，但原来已经对雌性是最强的追求，性趣增加只表现为对雄鼠的性行为增加，导致表面看起来是同等追求。
张莎莎和刘琰等（2013）的结果表明：1）因为缺乏5-HT的雌鼠偏好雌鼠，而不是无偏好，所以不太可能是识别性别的问题，而是行为决策的问题；2）因为5-HT缺乏的雌鼠表型为对雌性追求多于雄性，所以不太可能是简单的性趣增加，而应该是偏好改变。
雄性动物的性偏好较易检测，因为雄性动作很多，包括骑跨交媾等被录像机清晰地捕捉在案。记录和分析一般雌鼠的性行为不如雄性的那么容易，所以需要更为仔细和严格的检测和分析。张莎莎和刘琰等文章共6幅图、12幅附图，它们共含106幅小图提供数据或检测，对雌鼠的性行为进行了多方面比较和分析，有助于理解性偏好的分子机理。
一般雌鼠不骑跨其他动物，但她们会用鼻子闻其他老鼠，特别是头部和尾端生殖器部位。闻尾部是因为那里分泌了刺激嗅觉的、雌雄不同的分子；而闻头部的原因也是一样，老鼠头部有腺体（包括泪腺）分泌雌雄不同的分子，对异性有吸引力。
雌鼠是在自己平时居住的笼子里被检测，因为在自己领地的老鼠行为比较“自在”，被放到他人笼子“做客”的老鼠比较胆小，主动的动作比较少，作为供“主人”选择的靶标。当一只一般雌鼠在自己笼子里遇见外来一只雄鼠和一只雌鼠时，一般雌鼠闻雄鼠的头尾部先于雌鼠、闻雄鼠的次数和每次持续时间多于闻雌鼠。在条件性敲除Lmx1b基因导致脑内含5-HT神经细胞不能形成、或Tph2基因突变导致脑内不能合成5-HT时，突变的雌鼠先闻雌鼠、闻雌鼠次数和时间多于雄鼠。
缺乏5-HT的雌鼠还有更激烈的行为：她常对雌鼠出现骑跨和交媾动作。一般雌鼠极少骑跨其他老鼠，如果偶而出现也是骑跨雄性多于骑跨雌性；但缺乏5-HT的雌鼠出现较多骑跨和交媾动作，且对雌鼠的骑跨和交媾动作多于对雄鼠，引人好奇“卿为谁狂？”。
5-HT的作用比性激素更为直接，不是通过改变性激素水平间接调节性行为，因为5-HT缺乏与否并不影响性激素水平，而且在严格控制雌激素水平时，5-HT的作用仍然明显。5-HT的作用不是发育的作用，而是在成年脑内直接起作用，因缺乏Tph2而不能合成5-HT的老鼠，如果在成年注射5-HTP而绕过Tph2直接合成5-HT，雌鼠可以恢复到偏好雄性，而且不再雌-雌骑跨。缺乏5-HT的雌鼠本身的雌性性行为并无改变，如果她作为客人放到一个一般雄鼠的笼子里，她与一般雌鼠无异、照样作出姿势接受雄鼠的骑跨交媾等行为。
张莎莎和刘琰等（2013）的文章说明：5-HT控制雌鼠的性偏好。
研究获科技部、北京市科委资助。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1073/pnas.1220712110
PMC:
PMID:
Serotonin signaling in the brain of adult female mice is required for sexual preference
Shasha Zhanga,b,1, Yan Liua,b,1, and Yi Raoa,b,2
A role for serotonin in male sexual preference was recently uncovered by our finding that male mutant mice lacking serotonin have lost sexual preference. Here we show that female mouse mutants lacking either central serotonergic neurons or serotonin prefer female over male genital odors when given a choice, and displayed increased female–female mounting when presented either with a choice of a male and a female target or only with a female target. Pharmacological manipulations and genetic rescue experiments showed that serotonin is required in adults. Behavioral changes caused by deficient serotonergic signaling were not due to changes in plasma concentrations of sex hormones. We demonstrate that a genetic manipulation reverses sexual preference without involving sex hormones. Our results indicate that serotonin controls sexual preference.
