Rutgers的科学家们阐明了一种叫做抗菌肽J25 (microcin MccJ25) 的天然小分子的复杂机制,这种抗菌肽能够象瓶子的木塞一样阻断细菌中关键酶,有可能导致新一代抗生素的出现。
新泽西州立大学的两组研究人员各自独立发现MccJ25能以独特的方式阻断细菌RNA 聚合酶(RNAP)中用于运输合成RNA的碱基和排出合成过程中的副产物的一个“通道”。
Howard Hughes医学研究院, Waksman微生物研究院化学和化学生物学系教授Richard H. Ebright说:“因为双向渠道被封闭导致RNAP缺乏原料而被迫关闭,从而杀死细菌,因此了解MccJ25的作用机制将为设计新型抗生素药物揭开新的篇章。”
为了了解MccJ25的功能机制,Ebright’s的研究小组采用遗传突变的方法合成各种RNAP的突变形式,从而确定RNAP与MccJ25的结合位点。研究人员用生物物理学方法对MccJ25进行荧光标记,并对RNAP的12个位点分别进行荧光标记。利用这些荧光标记,研究人员可以用类似GSP定位的方式来测量结合时的位点来验证结果。然后他们用生化方法来检测二者结合后的变化。
在Konstantin Severinov的研究小组首次证实细胞的RNAP对MccJ25有抗性,在试管中对这种药物也同样有抗性。目前,这些研究人员正在用生化方法从分子水平上研究的MccJ25的功能机制。 除此以外,他们用复杂的生物物理方法揭示MccJ25如何结合到RNAP上并阻止酶功能。
在2004年6月18日的Molecular Cell期刊上,Ebright和他的研究伙伴们以及Severinov的研究成员分别的发表了他们用不同的方法得到相同的结论的报道。
Ebright说:“直到去年,我们才真正的了解了该分子结构,它是有21个氨基酸组成,在形态和结构上相对小的分子”。Severinov说:“去年以来已经有大量的关于该分子的研究报告发表,对该分子的研究已经达到了空前的高涨。”
MccJ25分子就象套索一样,末端穿过前面的环,是少见的具有高度稳定性和刚性结构的分子,这个特性将可能不仅用于药物的设计,还有其他更多的用途。
MccJ25稳定的结构使之可以耐受各种极端环境。由于这种耐受粗放性,美国国防部有意把该分子作为潜在的消毒试剂。
尽管MccJ25能够抑制细菌的RNAP从而杀死细菌,但是它并不能抑制人类的RNAP,因此不会危害人类。不过,MccJ25也有一些缺点,它仅作用于大肠杆菌和相关的菌属,而且细菌很容易产生抗性。