Nedd8 Conjugation Pathways(A) Nedd8 is covalently attached to members of the cullin family including Cul1 via the activity of NAE1 and Ubc12. COP9 is responsible for removing Nedd8 from cullins.(B) The C-terminal RING domain of Mdm2 is used to promote neddylation of at least three lysine residues in p53, which interacts with the N terminus of Mdm2. Neddylation appears to reduce the transactivation activity of p53. In contrast, ubiquitination occurs through recruitment of conjugating enzymes such as Ubc5 to the RING domain of Mdm2, leading to degradation of p53.(C) Multiple pathways impinge on p53 modification by ubiquitin-like proteins.
转录调控因子（transcriptional regulator）p53可以说是最有名的调控蛋白之一。通过自己的转录调控活性，p53能够诱导和DNA修复、细胞周期停止以及细胞凋亡相关的各种基因的表达，从而对细胞逆境和毒性逆境作出应答。因此，在大约一半的肿瘤中，都发现p53发生了突变。另一方面，p53本身又能够被各种蛋白磷酸激酶（protein kinases）、乙酰基转移酶（acetylases）、泛素连接酶（ubiqutin ligases）、水解酶（hydrolases）和SUMO连接酶（SUMO-conjugating enzyme）所作用，而被复杂的调控。 正因为p53的重要性和复杂性，它一直是研究热点，历久不衰。
在最新的一期《Cell》(July 9, 2004)上，University of Dundee的科学家发现了p53新的调控方式：Mdm2能够促使Nedd8结合到p53，而Nedd8的结合会抑制p53的转录活性。Nedd8是一种类泛素蛋白，它碳端的氨基乙酸（glycine）能够通过异肽键（isopeptide）共价连接到其他蛋白的赖氨酸（lysine）残基上，这种类似于蛋白泛素化的过程称为neddylation. 通过之前的研究，科学家已经相当清楚地知道Mdm2蛋白是p53的主要调控因子之一，这种E3泛素连接酶（E3 ubiqutin ligase）能够通过对p53泛素化调控p53，而Mdm2本身也通过自身泛素化（autoubiqutination）调控。因此，研究者设想，那么p53是否存在类泛素化的neddylation过程呢？
实验显示，Mdm2能够和Nedd8结合，而且，Mdm2的存在，会明显增加结合了Nedd8的p53的含量。对内源性的p53和Mdm2的检测表明，二者都能够发生neddylation；不过，似乎只有一小部分p53结合Nedd8。如果用RNAi来消除Mdm2，p53 neddylation的稳定程度就会降低，从反面证明了Mdm2对p53和Nedd8结合的介导作用。
那neddylation对p53的活性有什么作用呢？ 研究者利用温度敏感系统证实，不能neddylation的p53比普通的p53有较高的转录活性。接下来的问题是，p53既然作为DNA损伤的检测和修复机制的枢纽，p53的neddylation调控和DNA有关吗？过去的研究已经知道，DNA损伤会导致p53磷酸化，进而抑制Mdm2和p53的结合而阻断p53的泛素化，稳定p53而启动DNA修复等机制。与之不同的是， neddylation并不能被DNA损伤导致的p53磷酸化阻断。
p53是我们在真核生物中研究得最深入的蛋白之一，可是，每当我们有一点新发现时，反而会觉得我们对这个蛋白的了解还远远不够。新的Nedd8调控途径的发现也是如此，我们面对的不是更多的答案，而是更多的问题：neddylation是p53的主要调控途径抑或只是一个无关紧要的小分支；这种修饰在什么样的细胞生理条件下发生；修饰后的p53在功能上有什么重要变化，等等，还需要进一步的研究。
