耶鲁大学Howard Hugher医学研究中心进行的一项新研究表明大量生活在人类肠道中的益生菌可能帮助肠道内壁免受伤害。
研究人员意外地发现,让癌症患者服用抗生素来预防感染的做法可能致使肠道更易遭到破坏,而这种危险可能通过补充肠道益生菌来逆转。之前认为在炎性肠道疾病的治疗中,肠道中良性共生菌也可能会导致炎症反应。而这些新发现则可能修正这种看法。有关这些发现的文章刊登在2004年7月23日的Cell上。这个研究组由耶鲁大学医学院Howard Hughes医学研究中心的Ruslan Medzhitov领导。
“共生细菌能代谢营养物质使我们更容易吸收。它们还有助于胃肠系统的早期发育并能产生预防致病菌侵染的物质。但我们的工作所揭示出的功能并不同于这些”Medzhitov说。研究人员发现益生菌能促使Toll-like受体蛋白(TLRs)保持肠道上皮细胞的健康并激活对损伤作出反应的机器。之前这种蛋白被认为是识别致病细菌表面的分子并引发先天免疫系统攻击致病菌。
“我们的免疫系统既能识别致病微生物并产生免疫反应,但同时又能容忍无数的有很多致病菌特征的共生细菌持续的亲密接触,”Medzhitov说。主流观点认为TLRs因某种原因而不能识别共生细菌,但能专门抵御致病菌。
为了更好地了解共生菌和TLRs的关系,研究人员用缺失TLR信号通路上的一个关键组分MyD88的小鼠进行研究。没有这种蛋白的小鼠就不能激活TLR信号通路。最初的实验中,他们用一种叫做DSS的药物处理小鼠,这种药物对肠道上皮细胞有毒性。
正常的小鼠细胞很容易从DSS伤害中恢复,但药物会严重损伤MyD88缺失小鼠的肠道。缺乏TLR蛋白的小鼠,其肠道也同样遭到严重破坏。
“结果与预期的完全相反,我们一直以为TLR仅仅和感染免疫应答有关。我们认为由于TLR缺失小鼠不会对共生细菌产生一种依赖于TLR的炎症反应,因此这将有助于减少DSS造成的伤害,但结果并非如此。我们不知道这些受体可能会参与保护组织受损的过程”Medzhitov说。
为了弄清是否共生细菌的过量生长会造成伤害,研究人员用抗生素清除小鼠肠道的共生菌。这些用抗生素处理的MyD88缺失小鼠经DSS处理后表现出的肠道上皮损伤和未经抗生素处理的MyD88缺失小鼠相同。没有证据显示白血球的渗透诱发MyD88缺失小鼠的损伤程度增加。
研究人员发现在MyD88缺失小鼠肠道上皮细胞的增殖和分化普遍受到破坏,这表明TLRs在组织的总体维护中有重要意义。小鼠肠道对辐射尤其敏感,这可能部分因为那里发生着非常迅速的细胞分裂。而且,辐射伤害的恢复需要依赖于TLRs的维护和修复过程。
实验也证明共生菌对TLR的活性是必须的。当他们用抗生素给正常的小鼠的肠道杀菌时,这些小鼠变得和MyD88缺失小鼠一样都对DSS损伤很敏感——当再用TLRs识别致病菌的细菌表面分子处理这些小鼠时,他们发现单这些分子就能完全保护小鼠不受DSS伤害。
“这些细菌表面分子可以挽救那些肠道缺乏共生菌的小鼠,使它们变得健康又正常,这证实了益生菌的好处在于它们能被TLRs识别,而非它们的生物学功能(如帮助降解食物)。现在我们知道这种识别完全出人意料,并且这种新功能能促使TLRs控制基因和能保持肠道动态平衡的过程,”Medzhitov说。TLRs能够不断识别共生菌并对损伤作出反应从而启动修复过程。
这个发现有两个主要的临床意义:1是可能改变对接受化疗或者放疗的癌症病人给于抗生素防止因免疫系统受损而受到感染的临床处理方法。抗生素能够保护病人免受感染但是却可能不利于甚至阻碍保护和修复机制中的重要途径。因此可能可以用细菌表面物质来模拟益生菌的存在从而保持TLR活性。另外,这些发现也可能会改变炎性肠道疾病的治疗。而我新发现即共生菌的有益作用将对这种治疗有益。接下来,Medzhitov及其同事将会研究TLRs对细菌的反应在其它上皮组织的维护和修复中的作用。