清华大学生物与技术系发育生物学实验室和分子细胞生物学实验室的科学家们在对斑马鱼的研究中发现了诱导脊椎动物胚胎中胚层生长的转化生长因子的新调控机制，他们的研究成果发表在１０月１日出版的美国《科学》杂志上。
动物包括人类都是由单细胞胚胎发育而成的，胚胎发育又是一个异常复杂的过程，各种组织和器官的形成涉及细胞增殖、分化和运动等，而这些过程必须受到精密的调控，其中任何一个环节出现了错误，都会产生胚胎畸形、甚至死亡，或引起多种先天性疾病。调控这一系统细胞增殖、分化和运动的因素包括生长因子、细胞因子、生长抑制因子和细胞外间质来源信号等，其中生长因子是通过与细胞生长因子受体的特定结合而发挥作用，有些生长因子作用于多种类型的细胞，有些则只对特定的细胞起作用，目前发现的生长因子有多种，转化生长因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒβ，ＴＧＦβ）是其中一种类型。ＴＧＦβ是一个超级家族，它包括转化生长因子β、骨形成蛋白（ＢＭＰ）、活化素（Ａｃｔｉｖｉｎ）等，Ｎｏｄａｌ蛋白质是这个超家族的成员之一。
科学家们早已鉴别出Ｎｏｄａｌ蛋白质是诱导脊椎动物胚胎产生中胚层的关键信号。他们发现，为了保证中胚层组织不至于太多，胚胎细胞会产生一些抑制Ｎｏｄａｌ信号的蛋白质，它们主要是与Ｎｏｄａｌ信号的正调控因子（促进Ｎｏｄａｌ蛋白质发挥作用的因子）结合而减弱Ｎｏｄａｌ的活性。那么是否还存在抑制Ｎｏｄａｌ信号的其它机理呢？
清华大学孟安明教授领导的发育生物学实验室（http://www.biosci.tsinghua.edu.cn:8001/faculty/mengam.html,）和陈晔光领导的分子细胞生物学实验室（http://www.biosci.tsinghua.edu.cn:8001/faculty/chenyg.html,）合作，以斑马鱼作为研究对象，发现在斑马鱼胚胎的早期发育过程中，一个名为Ｄｐｒ２的基因在中胚层前体细胞中有一种特异性表达。Ｄｐｒ２蛋白质负面调节Ｎｏｄａｌ信号，抑制Ｄｐｒ２的表达可以增加中胚层组织，而增加其表达可以减少中胚层组织。他们的研究进一步发现，Ｄｐｒ２通过与转化生长因子β受体的结合，加速了这些受体的溶解体降解，从而调节Ｎｏｄａｌ信号对中胚层生长的诱导作用。
孟安明说：“不同脊椎动物的胚胎发育过程和规律是极为相似的。斑马鱼是脊椎动物，是研究胚胎发育的优良模式动物，这一研究成果可以推广到其它物种。此外，鉴于ＴＧＦβ信号的增强与肿瘤细胞的增殖和转移有关，将来我们还可以探讨Ｄｐｒ２基因在肿瘤发展过程中的作用。”据介绍这一研究工作历时４年多，全部是由国内的科学家在国内完成。
10月1日，美国《科学》杂志发表了我校生物科学与技术系师生的研究论文《斑马鱼Dpr2通过促进Nodal受体的降解抑制中胚层诱导作用》(Zebrafish Dpr2 Inhibits Mesoderm Induction by Promoting Degradation of Nodal Receptors)。
该论文所表述的科研成果是由该系孟安明教授负责的发育生物学实验室和陈晔光教授负责的分子细胞生物学实验室合作研究的，他们在世界上首次发现了调控转化生长因子（TGF）信号的中胚层诱导活性的一种新机制。
动物包括人类都是由单细胞胚胎发育而成的，胚胎发育又是一个异常复杂的过程，各种组织和器官的形成涉及细胞增殖、分化和运动等，而这些过程必须受到精密的调控，如果其中一个过程出现了错误，就会产生胚胎畸形、甚至死亡，或引起多种先天性疾病。TGF超级家族中的Nodal信号是诱导早期胚胎产生中胚层的关键信号。过去的研究发现，为了保证中胚层组织不至于太多，胚胎细胞就会产生一些抑制Nodal信号的蛋白质，它们主要是与Nodal信号的正调控因子（促进Nodal蛋白质发挥作用的因子）结合而减弱Nodal的活性。
是否还存在抑制Nodal信号的其它机理呢？利用斑马鱼作为研究对象，我校研究人员发现，Dpr2基因在胚胎的中胚层前体细胞中有一种特异性表达，其后合成Dpr2蛋白。抑制Dpr2的表达可以增加中胚层组织，而增加其表达可以减少中胚层组织。进一步的生物化学实验证明，Dpr2蛋白可以与激活后进入细胞的 Nodal和TGF受体结合，促进它们进入细胞的溶酶体而降解。因此，通过调节Nodal受体蛋白的降解，同样可以控制Nodal信号的中胚层诱导活性。
孟安明教授说“不同脊椎动物的胚胎发育过程和规律是极为相似的。斑马鱼是脊椎动物，是研究胚胎发育的优良材料，研究成果可以推广到其它物种。此外，鉴于TGF信号的增强与肿瘤细胞的增殖和转移有关，将来我们还可以探讨dpr2基因在肿瘤的发展过程中的作用。”
据了解，这项源头创新性成果全部在国内完成，前后共历时4年多。成果的取得也是实验室之间紧密合作的结晶。正如陈晔光教授指出，如果没有两个实验室之间的紧密合作和各自专业的优势互补，很难做出这种高水平的工作，特别在目前中国总体科研水平与国际先进水平存在一定距离的情况下，合作显得尤为重要。
清华大学生物科学与技术系师生的研究论文《斑马鱼Dpr2通过促进Nodal受体的降解抑制中胚层诱导作用》，10月1日在美国《科学》杂志上发表。该研究在世界上首次发现了一种动物胚胎发育调控的新机理，为揭示人的出生缺陷之谜提供了新思路。
这项研究成果由该系孟安明教授负责的发育生物学实验室和陈晔光教授负责的分子细胞生物学实验室合作完成。论文中的Dpr2是指清华师生克隆的一个新基因，Nodal是指转化生长因子的“家庭成员”。
孟安明教授说，斑马鱼是一种约5厘米长的脊椎动物，由于人和鱼的基因及发育机制相似，近年来斑马鱼已成为研究动物胚胎发育的优良材料和世界各国科学家竞相研究的新热点。这种鱼的生长速度极快，在1天中可以成长到人类胚胎1个月成长的状态，一条斑马鱼能产下数百枚胚胎。更重要的是，这些透明状态的胚胎是在体外发育生长的，这便于科学家对它进行观察研究。
据介绍，动物包括人类都是由单细胞发育而成的，其中胚胎发育是组织器官形成的重要阶段。在这个生长过程中，受精卵分裂成不同的胚层，不同的胚层衍生出不同的器官，不同胚层的位置、细胞数量受到不同信号的严格控制。如果控制不好，就会产生胚胎畸形甚至死亡，或引起多种先天性疾病。将控制胚胎发育的信号究竟怎样发挥作用搞清楚，人类就可以进行产前诊断，采取措施预防畸形胎儿的产生。科研人员新发现的调控机理在于，Dpr2在必要时可以引起受体分解，使信号传达不下去，控制信号输出量的大小，以此调控中胚层的形成。
Fig. 1. Effects of dpr2 knockdown and overexpression in zebrafish embryos. Whole-mount in situ hybridization reveals that morpholino-mediated knockdown of dpr2 resulted in increase of gsc (A) and snail1 (B) at the shield stage, ntl (C) at the5-somitestage, and shh (D) at the 8-somite stage. In each panel, the left embryo was injected with 8 ng control morpholino (cMO) and the right one with 8 ng dpr2-MOs. (A, C, and D) Dorsal views. (B) Lateral view. (E) Injection of dpr2-MOs (middle) or lft1-MO (right), but not cMO (left), led to recovery of shh expression in the floor plate (arrowheads) of oep t z 257 mutant embryos at 24 hpf. (F) Injection of wild-type embryos with 200 pg dpr2 mRNA caused partial or complete fusion of eyes in the 24-hpf embryo, which then resembled the phenotype of oeptz257 embryo (G). (F and G) Head ventral views of live embryos. (H) dpr2 overexpression reduces (middle) or eliminates (right) shh expression in the 24-hpf embryo. Embryos injected with the same amount of GFP mRNA were served as controls in (F) and (H).
Fig. 2. Reciprocal regulation of dpr2, sqt, and cyc expression. (A) dpr2 expression is not detectable in the sqtL235;cycm294 double mutants. (B) Injection with 0.1 pg sqt mRNA induces ectopic expression of dpr2. (C and D) dpr2 knockdown increases expression of cyc (C) and sqt (D). (E and F) dpr2 knockdown also enhances expression of dpr2 itself. The injected embryos were examined by whole-mount in situ hybridization for expression of the marker genes. In each panel, the control is on the left. (A to B) Animalpole views at the 30% epiboly stage, dorsal to the right. (C and D) Lateral views at the 30% epiboly stage. (E) Lateral view at the shield stage. (F) Dorsal view at the 6-somite stage.
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