在海洋中蕴藏着丰富的资源，其中最为人们注意的硫酸化多糖的开发[1]。但是，在海洋生物中也发现了许多酶类的抑制剂。这些抑制剂可能直接作为药物，也可能作为一些开发新药的先导药物。
1. DNA拓扑异构酶抑制剂
从海洋微藻—甲藻(Gymnodinium)中分离得到一种硫酸化的半乳聚糖(GA3P)。它可以抑制人髓鞘样白血病K562细胞株中拓扑异构酶I，进而导致细胞凋亡[2]。由于拓扑异构酶是在DNA复制和转录过程中，使DNA双螺旋解旋所必需的，因此，此类酶的抑制剂长期以来被认为是癌症化学疗法很有价值的靶分子。对8种肿瘤的38个细胞株生长进行了抑制试验，结果表明GA3P有中等程度的抑制作用，故而GA3P可以作为潜在的化疗药物[3]。
在海绵中还存在着一些其它类型的拓扑异构酶抑制剂，但是不是多糖，而是小分子化合物。
从印度尼西亚海绵(Plakinastrella sp.)中分离得到的是乙炔酸类[4]。它是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，利用P-388、A-549和MEL-28等细胞株进行生物检定，发现其细胞毒性IC50约5μg/mL，浓度为0.1μg/mL时可抑制拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，此酶已被作为肺癌治疗的指示酶。这种乙炔酸类抑制剂已经被化学合成。
在朝鲜海绵(Petrisia sp.)存在另一种环醇类化合物[5]，是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，同时在体外对一些人实体瘤也呈现细胞毒性，并抑制病毒SV40的生长。
2. 蛋白酶抑制剂
在海洋中很多藻类中存在着类似于肝素的硫酸化多糖，能起到抗凝的作用。其中有些多糖的抗凝作用，和肝素一样，是通过与抗凝血酶Ⅲ起作用的。然而，从澳大利亚北昆士兰海域中一个新的海绵家族(Dysideidae)中可以分离得到一种具有强烈抗凝活性的肽类物质，被命名为dysinosin A，被归属于由蓝细菌分离得到的aeruginsin类化合物家族[6]。它是一个四肽类似物，因为有3个肽键，结构如图1a。第一个肽键是由硫酸化甘油酸和D亮氨酸形成的，第二个和第三个肽键分别由5,6-二羟基-8氢吲哚-2-羧酸的吲哚环的亚氨基氮和其2-羧酸与D亮氨酸的羧基与3-氨乙基-N-amindo-Δ-3-pyrroline的氨基连接而成。此化合物对凝血酶和凝血因子Ⅶ都有强烈的抑制作用。在与凝血酶作用时，它占有了凝血酶中底物结合部位的P1、P2和P3的位置。两者复合物中存在着一些氢键方式的结合。此化合物的结构也通过合成得到了证实。
日本东京南面采集到的海绵(Theonella swinhoei)中存在着一组丝氨酸蛋白酶抑制剂，也是含有肽键的化合物[7]。其中有一些特殊的氨基酸，例如vinylogous酪氨酸和α酮基高精氨酸。这组化合物抑制的酶有胰蛋白酶和凝血酶。作用的机制与TPCK的作用机制类似，因为它们也有与碱性氨基酸相近的酮基。
在日本西部采集到的一种ascidian中分离到基质金属蛋白酶2抑制剂[8]。利用波谱学和化学方法解析了它的结构，为12-羟基-十八烷基硫酸钠。它对基质金属蛋白酶2抑制剂的IC50值为9.0 μg/mL。
在另一种海绵Theonella mirubillis中分离得到的一组能抑制半胱氨酸蛋白酶的酯肽 (depsipeptide)类化合物，papuamide[9]。它不仅抑制组织蛋白酶B，而且能抑制HIV，并呈现细胞毒性。
3. 糖苷酶抑制剂
从不同的海绵中能分离得到一些糖苷酶抑制剂。
从日本海绵(Erylus nobilisi)中分离得到的一种具有神经氨酸酶抑制活性的是三萜类皂苷[10]。其苷原可以是结构不同的三糖或四糖：三糖为L-Ara-D-GalU-D-GalU；四糖是D-Gal-L-Ara-(D-Gal)-L-Ara（见图3b）。这2种皂苷的完整结构如图2所示。它对产气荚膜杆菌的神经氨酸酶的IC50值为0.46 μg/mL。
具有α葡萄糖苷酶抑制活性的多乙炔酸是从日本海绵(Callyspongia trancatai)中分离得到的。其活性与其它的多炔类化合物相当[11]。
4. 激酶和磷酸酶的抑制剂
磷酸化和去磷酸化仍是当前信号转导研究中的热门话题。因此，激酶和磷酸酶的抑制剂是信号转导研究中有用的工具。
在西班牙采集到的褐藻(Stypopodium zonale)中发现了两种新的三萜类化合物，stypoquinonic酸和atomaric酸[12]。它们都能抑制酪氨酸激酶(p56lck)，IC50分别为79.7 μg/mL和92.0 μg/mL。而且没有此类褐藻中其它物质所具有的抗菌和抗HIV逆转录酶的活性。
在加勒比深水海绵(Batzella)中发现了另一些能抑制钙调磷酸酶(calcineurin，CN)磷酸酯酶和胱天蛋白酶CPP32肽酶活性的化合物，而且对细胞株P-338和A-549均呈现细胞毒性[13]。其中一个化合物的俗名为discorhabdin P，属于生物碱类。它对CN和CPP32的IC50分别为0.55和0.37μg/mL；对P-338和A-549的IC50分别为0.025和0.41μg/mL。另一组化合物为secobatzelline，其中化合物1对CN和CPP32的IC50分别为0.55和0.02μg/mL；对P-338和A-549的IC50分别为0.06和0.04μg/mL。
5. 其它酶类的抑制剂
牻牛儿基牻牛儿基是一种多萜类化合物，它可以修饰一些蛋白质的C端的半胱氨酸，促使修饰后的蛋白质定位到质膜的内侧。如白色念珠菌等真菌性别细胞壁的合成与此种修饰有关。而人的牻牛儿基牻牛儿基转移酶与真菌的牻牛儿基牻牛儿基转移酶无序列同源性，因此，真菌中这种酶的抑制剂有可能作为抗真菌药物。
在海绵Petrosia corticata Wilson中发现了一类多炔酸可以抑制真菌的牻牛儿基牻牛儿基转移酶，它们对白色念珠菌的IC50为1.9~7.3μM[14]。
脂氧合酶是另一类与炎症等多种疾病有关的酶，它们作用后的产物是白三烯及相关产物。因此，各种类型的脂氧合酶抑制剂均具有药用价值。
从2 种海绵，Jaspis splendens和Suberea sp. 分离得到了一些萜类的化合物。它们是subersic酸、jaspaquinol和jaspic酸[15]，对15脂氧合酶的IC50分别为15、0.3和1.4μM。
本文综述的内容归结在表1中。由表1不难看出，在海洋中的酶类抑制剂多种多样，不仅它们各自具有不寻常的专一性，而且它们的结构同样变化多端。总之，这一领域的研究值得深入、系统地进行，不仅可以筛选和开发各种类型的药物，而且能极大地丰富有机化合物库。
表1 一些由海洋的不同类型的酶类抑制剂的来源和化学属（见附件1）
参考文献：
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