徐宁志：中国协和医科大学中国医学科学院肿瘤研究所细胞生物学和分子生物学研究室主任，研究员，博士生导师。
基因治疗举步维艰，希望尚存
通俗地说，基因疗法就是通过体外基因重组技术将外源基因导入人类适当的受体细胞中，使外源基因的产物(即蛋白质)在体内得以表达，从而治疗人类疾病的一种方法。早在1968年，美国科学家布莱泽就提出了基因疗法的概念。早期基因疗法的概念比较局限，多指修复遗传疾病中突变的基因，主要用于单基因遗传病的治疗。经过近些年来的发展，基因疗法不再局限于遗传突变基因的修复，还广泛应用于癌症、多基因疾病、传染性疾病、心血管疾病等的治疗。
1988年，美国科学家，诺贝尔生理学或医学奖获得者巴尔蒂摩(David Baltimore) 在《自然》杂志撰文，探讨如何开展并呼吁进行基因治疗。近20年来，世界各国的科学家对若干人类单基因遗传病和肿瘤开展了大量的临床基因疗法试验。据相关统计资料表明，从1990年至今，全世界共批准并开展了超过1000项基因治疗临床试验方案，参加试验的患者人数超过6000人，其中60%以上的临床试验用于治疗肿瘤。令人遗憾的是，不仅经基因疗法试验治疗过的遗传病或肿瘤患者人数和疾病种类有限，而且，真正取得疗效的更是微乎其微，基因疗法可谓步履蹒跚，进展缓慢。
令人鼓舞的是，近日美国国家癌症研究所的研究报告使人们看到曙光。以罗森博格(Steven Rosenberg)博士领导的研究小组在多年治疗黑色素瘤的研究基础上，另辟蹊径。他们首先从接受治疗的每位晚期黑色素瘤患者的血液中提取T淋巴细胞，在严格无菌条件下，将黑色素瘤相关的肿瘤抗原基因(MART-1)和病毒载体相连后导入细胞中，经体外实验证明，改造后的这种T淋巴细胞能够极为有效地特异地杀伤黑色素瘤肿瘤细胞。研究者们将这种T淋巴细胞分别注入17名受试患者体中，他们都是晚期黑色素瘤患者，并且不适合再次进行常规治疗。尽管有效率仅为13%，远不尽如人意，然而，这种基因疗法在世界上实属首例，为今后更有效的基因治疗提供了新思路。在罗森博格博士领导下，应用同一思路，将其他肿瘤相关抗原基因导入淋巴细胞，治疗肺癌、乳腺癌、肝癌等常见肿瘤的研究正在进行中。
基因疗法的基本概念是将遗传物质导入体内，治疗人类疾病。与传统药物治疗不同，基因疗法试图直接修正体内异常的基因，或补充正常的基因，以达到治疗疾病的目的。基因疗法作为一项全新的疾病治疗手段近20年来发展迅速。它的实现将为医学带来革命性的进步。然而，与有着悠久历史的传统药物疗法相比，基因疗法无论从技术上还是伦理学上都还面临着许多新概念、新问题和新挑战，广泛应用于临床治疗病人的路程不仅艰难，还将漫长。
基因疗法的安全性
基因疗法的安全性是人们最为关注，同时也是最为担心的问题。而恰恰是安全性问题使得基因疗法的历程更为艰难。
1990年，美国科学家为一位患有先天性疾病的4岁小女孩成功地进行了世界第一例基因疗法临床试验。此后，基因治疗进入一个快速增长期。多种治疗方案纷纷进入临床试验。然而，好景不长。1999年“杰辛格”基因疗法失败案例，举世哗然。18岁的泽西·杰辛格患有鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺失症，接受基因疗法后意外死亡。这一事件使人们重新审视基因疗法的作用和副作用，同时，也使以往一些没有引起足够警觉和未能及时报告的严重事件逐一披露。因此，美国宣布暂时停止所有基因疗法的临床试验。人类进行基因疗法临床试验的征程经受了最为严峻的考验。随后，在经过一系列反复检查与论证的基础上，美国食品与药品管理局(FDA)于2001年4月宣布，重新放开基因疗法临床试验，但需要定期对实施方法进行检查，以保证基因疗法的安全实施。
祸不单行。美国重新放开基因疗法临床试验不久，2002年9月法国科学家在为X染色体连锁的严重联合免疫缺陷性疾病(X-SCID)患者进行临床基因治疗试验时发现，接受该项治疗试验的2名儿童出现类白血病样症状。2005年1月，发现第3名儿童发生癌症。这项富有成效的试验治疗不得不再次全面暂停。
必须指出，对于X-SCID疾病本身而言，基因治疗仍然是目前最具疗效的治疗方法，因为其他常规治疗方法均对这一疾病束手无策。所以，法国小组不再应用现行治疗方案继续治疗X-SCID患儿，而是试图改变病毒载体，在维持现有疗效的基础上，确保治疗的安全性。
基因疗法是有一定风险的。但是，由于它对一些特殊疾病具有疗效的不可替代性和广阔应用前景，所以，在尽可能保证安全的前提下，人们继续探讨应用基因疗法的试验不会停止。
基因疗法的有效性
基因疗法有效吗？回答是肯定的。但是，适应症极为有限。迄今为止，仅在少数几种单基因遗传病的治疗中，凸显其特有的优势和疗效。
例如，1990年9月14日，一位患有“先天性重症联合免疫缺陷综合征”的4岁小女孩，在美国接受了世界第一例基因疗法临床试验并获得成如今，十几岁的她已经能像正常孩子一样上学、游戏和参加各种体育活动了。另外，法国对X染色体连锁的严重联合免疫缺陷性疾病(X-SCID)进行的基因治疗结果显示，15个接受这一治疗方案的患儿存活至今，并且状态良好，其中14名患儿已存活4年以上。尤为重要的是，对于这一遗传性疾病，基因治疗是目前唯一的治疗方法，而其他常规治疗方法均束手无策。
日前，罗森博格研究小组在应用肿瘤浸润性淋巴细胞治疗黑色素瘤的基础上，将肿瘤相关抗原基因导入患者淋巴细胞，然后回输患者体内进行改良的基因治疗，获得13%的有效率。为今后更有效的基因治疗提供了新思路。
然而显而易见的是，目前绝大多数基因疗法的效果并未令人满意。有效适应症多为单基因遗传性疾病，不仅疾病种类局限，而且还具有严重并发症或副作用的潜在风险。而对于人类常见的多基因疾病，如癌症、冠心病、高血压、糖尿病等，现行普遍应用的单基因治疗方案面临巨大挑战。
如何提高基因疗法的有效性呢？首先需要一个好的基因转移载体系统，使得外源基因能够有效导入病人体内细胞，并能持续稳定表达；其次，选择适当的受体细胞(罗森博格之所以成功，就是因为选择淋巴细胞，而不是通常所用的肿瘤细胞)；第三，体外改造后的细胞能够准确、有效地抵达并进入体内靶部位(肿瘤组织)；同时，不能有严重的并发症或副作用，安全性要有保障。
总之，尽管人类基因组计划已经完成，尽管人们对基因疗法的期盼颇高，但是基因疗法的前进步伐不可能“提速”，短期内普遍应用基因疗法的前景并不乐观。基因疗法在人体内的有效性仍需大幅度提高，以符合临床应用的要求。
