caveolin-1 (Cav-1)是一种肿瘤生长抑制基因。最近费城Thomas Jefferson大学Kimmel癌症研究中心细胞生物学家研究发现,Cav-1能够抑制前癌细胞(pre-cancerous cell)的生长和发育,肿瘤微环境(microenvironment)在癌症发生过程中具有重要作用。研究结果刊登于11月1日《American Journal of Pathology》杂志。
Cav-1存在于上皮细胞和乳房脂肪垫(fat pad,或称基质细胞)中,参与乳腺癌的产生和进展过程。Thomas Jefferson大学Jefferson Medical医学院癌症生物学教授Michael Lisanti博士发现敲除脂肪垫的Cav-1基因后,肿瘤细胞大量生长,而将无定向乳腺癌细胞移植到含有Cav-1的脂肪垫中不能生长。Lisanti认为这些有力证实了基质缺失Cav-1和肿瘤生长之间的因果关系。
乳腺管和lobulo-alveolar区是乳腺癌发生的地方。研究人员发现,缺乏Cav-1基因的小鼠乳腺管细胞增厚,lobulo-alveolar区细胞过量生长。
研究人员将小鼠肿瘤分别移植到正常小鼠脂肪垫和Cav-1敲除小鼠的脂肪垫中,发现后者中生长的肿瘤是前者中生长的2倍。“很明显,基质对正常乳腺生长、增生和肿瘤发生有影响。”Lisanti博士说。
Lisanti及其同事进行的另一项实验中,将无定向乳腺癌细胞(metastatic breast cancer cells)分别移植到有Cav-1基因的小鼠和没有Cav-1基因的小鼠,然后对比结果。当将这些细胞移植到小鼠的侧腹(flank,非肿瘤生长的位点)时,没有肿瘤发生;将细胞移植到乳腺脂肪垫,肿瘤形成。当将有Cav-1基因的无定向乳腺癌细胞移植到脂肪垫,“效果明显”Lisanti说,肿瘤生长受到抑制。
“Cav-1基因的肿瘤抑制效果依赖于细胞的位置”他解释说,“这也就是说Cav-1是乳房脂肪垫特异的,乳房基质和上皮细胞能够感觉微环境中的信息,对Cav-1基因做出反应。”研究人员认为Cav-1的效果还依赖于cyclin D1基因的活性。cyclin D1是一种肿瘤诱发基因,在一半以上的乳腺癌中都存在过表达现象。研究人员选择的小鼠模型是一种处于癌前生长的小鼠,携带cyclin D1基因,而没有Cav-1基因(会使情况进一步恶化)。研究人员向小鼠中注射Cav-1,发现“能够完全抑制癌症表型,意味着不仅能够抑制肿瘤,而且能够抑制cyclinD1诱发的前癌阶段。”
cyclinD1的活性取决于细胞微环境,Lisanti说:“我们认为Cav-1能够阻断cyclinD1的转换效果。”
Cav-1将是发展抑制cyclinD1活性的候选药物靶标,可以通过为上皮细胞增生患者提供Cav-1类似药物,观察能否抑制肿瘤的发生和生长。