来自哈佛医学院病理学系和癌症生物学系的研究人员发现，X连锁精神发育迟滞相关基因（X-Linked Mental Retardation Gene）与组蛋白修饰之间关系密切，并定义了H3的赖氨酸4去甲基酶（Lysine 4 Demethylases）家族。这为了解组蛋白修饰与疾病之间的关系提供了重要资料，该研究成果公布在新出版的《细胞》（Cell）杂志上。
这一文章的通讯作者是哈佛医学院的施扬教授，其早年毕业于上海第一医学院药学系，2004年成为哈佛医学院病理学系教授，2005年受聘长江学者讲座教授，主要从事病理学、生物化学以及分子生物学等方面的研究。
组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种，参与异染色质形成、基因印记、X染色体失活和基因转录调控。组蛋白甲基化过程的异常参与多种肿瘤的发生，既往认为组蛋白甲基化是稳定的表观遗传标记，而组蛋白去甲基化酶的发现对这一观点提出了挑战，也为进一步深入研究组蛋白修饰提供新的途径。
近期的研究表明，组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（lysine specific demethylase 1, LSD1）受限于单（mono-）和双（di-）H3赖氨酸4的去甲基化，但并不会受限于三甲基化组蛋白H3赖氨酸4（H3K4me3）的去甲基化。
在这篇文章中，研究人员发现X连锁精神发育迟滞相关基因SMCX (JARID1C)可以逆转H3K4me3成di- 和mono-，而不是非甲基化产物。这个SMCX 基因可以编码一个JmjC域蛋白，并且其家族中的其它成员，包括SMCY、RBP2、和PLU-1也都可以令H3K4me3去甲基化。
研究人员也发现，严重SLMR病人点突变会减少SMCX去甲基化活性，并且斑马鱼和初级哺乳动物神经元的相关研究也说明，SMCX在神经元的维持，树突的发育，以及去甲基化活性方面的扮演了重要的角色。这些研究都说明了XLMR与组蛋白修饰之间的重要关联。
施扬，1960年3月生。1982年毕业于上海第一医学院药学系药物化学专业，获学士学位。1988年获美国纽约大学博士学位。1988～1991年，在普林斯顿大学分子生物学系从事博士后研究。1991年被聘为哈佛医学院细胞与分子生物学系助理教授；1993年受聘担任哈佛医学院病理学系助理教授，1997年晋升为哈佛医学院病理学系副教授，2004年晋升为该院病理学系教授。2005年受聘长江学者讲座教授。长期致力于病理学、生物化学以及分子生物学等方面的研究，研究成果在Nature、Cell、Genes&Dev等国际顶尖杂志上发表。
部分英文原文：
Cell ，Volume 128, Issue 6 , 23 March 2007, Pages 1077-1088
The X-Linked Mental Retardation Gene SMCX/JARID1C Defines a Family of Histone H3 Lysine 4 Demethylases
Shigeki Iwase1, 3, Fei Lan1, 3, Peter Bayliss2, 4, Luis de la Torre-Ubieta1, 4, Maite Huarte1, 4, Hank H. Qi2, Johnathan R. Whetstine1, Azad Bonni1, Thomas M. Roberts2 and Yang Shi1, ,
1Department of Pathology, 77 Avenue Louis Pasteur, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
2Department of Cancer Biology, Dana-Farber Institute, 44 Binney Street, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
Received 27 October 2006; revised 16 January 2007; accepted 9 February 2007. Published online: February 22, 2007. Available online 22 February 2007.
Summary
Histone methylation regulates chromatin structure and transcription. The recently identified histone demethylase lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is chemically restricted to demethylation of only mono- and di- but not trimethylated histone H3 lysine 4 (H3K4me3). We show that the X-linked mental retardation (XLMR) gene SMCX (JARID1C), which encodes a JmjC-domain protein, reversed H3K4me3 to di- and mono- but not unmethylated products. Other SMCX family members, including SMCY, RBP2, and PLU-1, also demethylated H3K4me3. SMCX bound H3K9me3 via its N-terminal PHD (plant homeodomain) finger, which may help coordinate H3K4 demethylation and H3K9 methylation in transcriptional repression. Significantly, several XLMR-patient point mutations reduced SMCX demethylase activity and binding to H3K9me3 peptides, respectively. Importantly, studies in zebrafish and primary mammalian neurons demonstrated a role for SMCX in neuronal survival and dendritic development and a link to the demethylase activity. Our findings thus identify a family of H3K4me3 demethylases and uncover a critical link between histone modifications and XLMR.
Corresponding author
3 These authors contributed equally to this work.
4 These authors contributed equally to this work.
