生物谷报道：到目前为止，只有细胞内的复杂机器能够获得一种酶成分混合物，让它们掺和在一起并传递给具有一种精妙化学结构的天然产物。来自美国加州大学圣地亚哥分校Scripps海洋学研究所和Skaggs药物和制药科学学院、亚利桑那州大学的研究人员首次证实，他们能够在细胞外模拟这个过程。
由Scripps的华裔学者程谦（Qian Cheng，音译）和Bradley Moore领导的这个研究组能够人工合成一种由夏威夷海底沉积物细菌创造的一种抗生素天然产物。他们通过使用一种酶混合物，以相对简单的混合过程创造出了这种天然产物。这项研究的结果刊登在9月的《自然·化学生物学》杂志上。
研究人员表示，这项研究可能代表着药物合成方式的一个新时代的开端。将所有酶集合在以一个单个反应容器中来制造一种复杂分子是非常困难的。尽管要想这个过程用于大规模工业制造还需要做很多工作，但是这项成就则为这种相对廉价和容易的方式生产人造“绿色”化合物奠定了重要基础。
该实验室合成的抗生素叫做enterocin，是在大约两个小时里合成出来的。这种化合物通常情况下需要数月才能合成。该过程耗费时间的步骤是预先鉴定和准备可能最终催化该合成的酶，即装配“生物合成途径”。
这项研究证实，有可能通过联合特定天然酶来生产在自然界中不存在的新分子，从而开放出新的药物。
去年，来自美国健康研究院的华人研究人员刘杰（Jie Liu）、王磊（Lei Wang）和龚倩（Qian Gong）等人在《美国科学院院刊》上发表了对花生四烯酸乙醇胺（anandamide，一种内源性大麻酯）生物合成的最新研究成果。他们确定出了花生四烯酸乙醇胺的一种生物合成途径。
anandamide （endocannabinoid arachidonoyl ethanolamine）是一种由大脑合成和释放的脂质神经递质。此外，anandamide还能由巨噬细胞产生，而巨噬细胞的内毒素（LPS）诱导合成则与晚期肝硬化和败血性
休克的低血压症状有关。
Anandamide能够由它的隔膜前体NAPE（N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine）通过磷脂酶D（NAPE-PLD）裂解产生。在这项新的研究中，研究人员描述了小鼠大脑和RAW264.7巨噬细胞中anandamide的一个生物合成途径。这个途径包括由磷脂酶C催化NAPE裂解并产生一种磷酸化的anandamide（phosphoanandamide）；之后在磷酸酶的作用下脱去磷酸基团。这些磷酸酶包括之前发现的一种酪氨酸磷酸酶PTPN22。
巨噬细胞中细菌内毒素诱导的anandamide合成由PLC/磷酸酶途径接到，这个途径能被LPS上调，而NAPE-PLD则能被LPS下调，并且能在anandamide的PLC/磷酸酶途径功能受限时充当anandamide合成的一个营救途径。
已经知道PTPN22和endocannabinoids（大麻素）与自身免疫疾病有关，这意味着anandamide 的PLC/磷酸酶合成途径可能是这类疾病治疗的一个有潜力的药物靶标。
原始出处：
Nature Chemical Biology 3, 557-558 (2007)
doi:10.1038/nchembio.2007.22
Enzymatic total synthesis of enterocin polyketides
Qian Cheng1,2, Longkuan Xiang2, Miho Izumikawa2, Dario Meluzzi3 & Bradley S Moore1,2,3
Polyketides are clinically important natural products that often require elaborate organic syntheses owing to their complex chemical structures. Here we report the multienzyme total synthesis of the Streptomyces maritimus enterocin and wailupemycin bacteriostatic agents in a single reaction vessel from simple benzoate and malonate substrates. To our knowledge, our results represent the first in vitro assembly of a complete type II polyketide synthase enzymatic pathway to natural products.
Scripps Institution of Oceanograph, University of Arizona, 1703 E. Mabel Street, Tucson, Arizona 85721, USA.
College of Pharmacy, University of Arizona, 1703 E. Mabel Street, Tucson, Arizona 85721, USA.
Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California at San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, California 92093, USA.
Correspondence to: Bradley S Moore1,2,3 Email: bsmoore@ucsd.edu
