病患者使用的所有药物的大约一半是通过靶向一个特定的“停泊港湾”（受体）来起作用的，这些药物引导细胞机器来治愈疾病。来自斯坦福大学医学院和Scirpps研究所的研究人员已经在分子水平上确定出其中一个受体给予药物对这个过程的更大的控制能力。该文章发表在10月25日的《科学快讯》（Science Express）上。
能够确定出这些叫做G蛋白偶联受体的“停靠站”的结构则是一个科学壮举。这种结果的确定能够知道人们设计出可以精确地确定受体结合的新一代药物。药物的精确结合能够刺激或抑制特定受体的正常活性，从而能更有力地治疗并使副作用最小化。
由Kobika教授领导的斯坦福的研究组在文章中给出了高分辨率的beta 2-adrenergic受体的高分辨率结构。这篇文章是21日发表在《自然》杂志的文章的后续，该文章阐明了这个受体较低分辨率的结构，但没有看到高分辨率所需的修饰。
G蛋白偶联受体家族成员超过300种，它们构成了细胞膜中的最大的蛋白质家族。这些细胞受体与生物交流分子——激素、神经递质和细胞激素相互反应，并且充当促进或关闭一根多功能生物过程的分子开关。G蛋白偶联受体在血压调节、炎症和心理疾病中扮演关键角色。
现在药物研发中60～70%的目标蛋白是G蛋白偶联受体（GPCRs）。传统上的药物研发过程是对化合物进行筛选，寻找更有效的新药物分子。而基于化合物结构的药物设计，虽然为研发提供了一个目标；但是由于GPCRs难于进行表达、提纯和结晶，以至于它们的精细结构被了解的很少，因此将结构依赖性的药物设计方法应用到GPCRs上困难重重。进行这方面研究的有专注于特定GPCRs的单个实验室，但现在己开始以大型网络组织的形式建立研究结构基因组的联盟，囊括蛋白表达、提纯和结晶各个领域的专家。其中国内和国际上的不少联盟都已将GPCRs纳入其研究项目。现在，GPCRs的表达系统有好几种，产量已达毫克级，纯度也相当高。但其在结晶上的突破仍需技术上的创新。
药物产业将其财力的主要一部分投入到GPCRs研究中，将其作为新药研发的目标蛋白。现在，三分之二的药物研制项目将目光集中在GPCRs上，前200种药物中有四分之一是基于GPCRs的
原始出处:
Published Online October 25, 2007
Science DOI: 10.1126/science.1150609
Submitted on September 17, 2007
Accepted on October 11, 2007
GPCR Engineering Yields High-Resolution Structural Insights into 2 Adrenergic Receptor Function
Daniel M. Rosenbaum 1, Vadim Cherezov 2, Michael A. Hanson 2, Søren G. F. Rasmussen 1, Foon Sun Thian 1, Tong Sun Kobilka 1, Hee-Jung Choi 3, Xiao-Jie Yao 1, William I. Weis 3, Raymond C. Stevens 2*, Brian K. Kobilka 1*
1 Department of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
2 Department of Molecular Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
3 Department of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.; Department of Structural Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
* To whom correspondence should be addressed.
Raymond C. Stevens , E-mail: stevens@scripps.edu
Brian K. Kobilka , E-mail: kobilka@stanford.edu
These authors contributed equally to this work.
The 2 adrenergic receptor (2AR) is a well-studied prototype for G protein-coupled receptors (GPCRs) that respond to diffusible hormones and neurotransmitters. To overcome the structural flexibility of the 2AR and to facilitate its crystallization, we engineered a 2AR fusion protein in which T4 Lysozyme replaces most of the third intracellular loop of the GPCR ("2AR-T4L"), and showed that this protein retains near-native pharmacologic properties. Analysis of adrenergic receptor ligand-binding mutants within the context of the reported high-resolution structure of 2AR-T4L provides insights into inverse agonist binding and structural changes required to accommodate catecholamine agonists. Amino acids known to regulate receptor function are linked through packing interactions and a network of hydrogen bonds, suggesting a conformational pathway from the ligand-binding pocket to regions that interact with G proteins.
