当细胞核中的遗传物质开始分离的时候，一种称为ATM（ataxia-telangiectasia mutated ）蛋白开始行使功能。近期来自萨克生物研究学院（the Salk Institute for Biological Studies）的研究人员惊讶的发现，当ATM发挥出全部的作用的时候，染色体缺口上DNA的一侧区域与受损位点本身同样重要。至今为止，科学家们都认为只有已经激活了的ATM能修复DNA受损位点，但是Salk研究小组的这项发现则表明情况恰恰相反。这一研究成果公布在《自然—细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。
文章的第一作者游中胜（Zhongsheng You）博士介绍道，“我们发现有效的ATM活性只出现在它与DNA缺口侧面区域有物理性接触的时候”，“当我们阻断这一邻近区域，ATM活性就会极大的下降”。
Salk分子与细胞生物学实验室的Tony Hunter教授表示，“‘on scene’激活ATM保证了局部DNA修复应答的进行，但是整体应答的幅度还是决定于细胞中双链缺口的数目。”
我们的遗传物质，即DNA在受到譬如太阳紫外线照射这样的外部来源损伤，或者活性氧分子的内在来源损伤下不断的受损，但幸运的是，细胞进化出了一套巧妙的监测机制检查和修复受损DNA。
在最具威胁性的DNA损伤：双链断裂这一情况下，ATM协调着细胞应答。ATM作为一种激酶——一种能用磷酸修饰底物的酶——激活了DNA修复的许多酶类，也激活了细胞周期调控子。从而细胞周期就能在DNA修复之后才继续进行，以防细胞直接通过受损遗传物质，避免引发癌症的突变，如果损伤不能修复，细胞就会进行程序性死亡。
像是共济失调-毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia,A-T)这种较罕见的遗传病就是由于ATM基因突变所致，研究证实A-T患者与基因携带者存在对辐射引起的DNA双链断裂修复的缺陷，而出现基因组的不稳定性，表现为对辐射的高度敏感和肿瘤易发倾向。
许多研究自ATM在10年前被发现之后都集中在ATM下游靶标处，但是受损DNA激活ATM的精确机制至今并不清楚，为了了解这一具体机制，You等人利用了由未受精蛙卵中获得的细胞分离物的一个独特的特征：将线状DNA片段加入到这些提取物中，能模拟细胞DNA中DNA双链缺口——ATM进行快速自我激活，并且细胞周期也同时“急刹车”。
Salk研究人员将DNA片段处理成了不同的长度（80bp-10kb），并且实验加入同样数目的分子，猜测是末端或“breaks”的数量，而不是大小起作用，然而情况并不是这样，You说，“越长，越好”，“有效的ATM激活严格依赖于DNA缺口的数量和受损DNA分子的总长度。”
这个令人疑惑的观察结果导致研究人员对DNA缺口邻近处在激活过程中的作用产生了疑问，进一步研究发现ATM在聚集到受损DNA末端一侧区域之后被协同激活，“这个机制提出ATM活性是与受损DNA偶联在一起的，这样就能确保ATM在少数几个DNA缺口应答的时候快速被激活。”
另外，DNA并不是散布在细胞核中的，而是与组蛋白紧密结合在一起，整个组装起来就形成了染色质，Hunter表示，“我们的发现说明来自DNA损伤应答的一个重要信号除了源自DNA损伤本身，也来自于DNA缺口一侧被修饰了的染色质。”
原始出处:
Nature Cell Biology - 9, 1311 - 1318 (2007)
Published online: 21 October 2007; | doi:10.1038/ncb1651
Rapid activation of ATM on DNA flanking double-strand breaks
Zhongsheng You1, Julie M. Bailis1, Sam A. Johnson1, Stephen M. Dilworth2 & Tony Hunter1
1 Molecular and Cell Biology Laboratory, The Salk Institute, 10010 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.
2 Department of Metabolic Medicine, Imperial College Faculty of Medicine, Hammersmith Hospital, Du Cane Road, London, W12 0NN, UK.
Correspondence should be addressed to Tony Hunter hunter@salk.edu
The tumour-suppressor gene ATM, mutations in which cause the human genetic disease ataxia telangiectasia (A-T), encodes a key protein kinase that controls the cellular response to DNA double-strand breaks (DSBs)1, 2. DNA DSBs caused by ionizing radiation or chemicals result in rapid ATM autophosphorylation, leading to checkpoint activation and phosphorylation of substrates that regulate cell-cycle progression, DNA repair, transcription and cell death3. However, the precise mechanism by which damaged DNA induces ATM and checkpoint activation remains unclear. Here, we demonstrate that linear DNA fragments added to Xenopus egg extracts mimic DSBs in genomic DNA and provide a platform for ATM autophosphorylation and activation. ATM autophosphorylation and phosphorylation of its substrate NBS1 are dependent on DNA fragment length and the concentration of DNA ends. The minimal DNA length required for efficient ATM autophosphorylation is 200 base pairs, with cooperative autophosphorylation induced by DNA fragments of at least 400 base pairs. Importantly, full ATM activation requires it to bind to DNA regions flanking DSB ends. These findings reveal a direct role for DNA flanking DSB ends in ATM activation.
