来自约翰霍普金斯大学医学院McKusick-Nathans遗传医学研究所（McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine），宾州大学兽医学院（School of Veterinary Medicine）等处的研究人员揭开了为什么癌症中最常见的活性蛋白如此之危险的又一原因——他们发现这种称为Myc的蛋白能抑制体内至少13种microRNAs的生成，这一研究成果公布在Nature Genetics在线版上。
这项研究由McKusick-Nathans遗传医学研究所的副教授Joshua Mendell博士领导完成，之前他曾发现Myc可以开启淋巴瘤细胞（lymphoma cells，生物谷注）中一类称为miR-17-92的miRNAs簇（能促进生长）这一特殊群体。现在他领导其团队与宾州大学Andrei Thomas-Tikhonenko实验室合作，利用一种更广泛的方法，分析人类和小鼠淋巴瘤细胞中300多个miRNAs。
微小RNA (microRNA，简称miRNA)是生物体内源长度约为20－23个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。对于miRNAs的研究起始于时序调控小RNA（stRNAs），由于miRNAs在物种进化中相当保守，在植物、动物和真菌中发现的miRNAs只在特定的组织和发育阶段表达，而且这种特异性和时序性，决定了组织和细胞的功能特异性，表明miRNA在细胞生长和发育过程的调节过程中起多种作用，因此miRNA的研究受到了生物学家的广泛关注。
在这篇文章中，研究人员发现Myc蛋白通过抑制miRNAs的生成从而引发癌症发生，而且他们也在几个实验中证明，重新将被抑制的miRNAs引入到包含Myc的癌症细胞中，能抑制小鼠的肿瘤生长，并且提升了一种基因治疗方法的治疗效果。
研究人员发现在Myc蛋白含量高的细胞中，至少13种miRNAs的数量有显著的改变，文章第一作者Tsung-Cheng Chang表示：“结合miR-17-92实验数据，这一结果是令人惊讶的——Myc的作用是关闭，而不是开启。”
当他们进一步深入研究淋巴瘤细胞的DNA的时候，研究团队也发现Myc能直接与miRNA基因处的DNA结合，Chang说，“这是进一步的证据证明miRNAs水平降低的直接原因是Myc。”
Mendell表示，“这项研究延伸了我们对于Myc作为这样一种潜在癌症促进蛋白的理解”，“我们已经知道Myc可以直接调控数以千计的基因，而在这里，Myc通过对miRNAs的作用，也许可以影响其它更多的基因，因此Myc的活性可以说十分复杂的调控了癌细胞种基因的表达。”
Thomas-Tikhonenko补充道，“当然，我们仍然需要确定这些Myc调控的miRNAs是否直接在癌症扮演了重要的角色”，他的研究团队单独又将一些受抑制的miRNAs引人到Myc表达量高的小鼠淋巴瘤中，检测效果，结果他们发现超过5种的miRNAs能抑制癌症生长，“虽然这些结果并不完全出乎意料，但是我们还不知道通过miRNAs抑制癌症的效果是如此之强大”。Mendell也提到基于RNA的治疗在动物模型中获得了一些成功，研究人员也许将来能发现许多能抑制癌症的miRNAs。
原始出处:
Nature Genetics
Published online: 9 December 2007 | doi:10.1038/ng.2007.30
Widespread microRNA repression by Myc contributes to tumorigenesis
Tsung-Cheng Chang1,7, Duonan Yu2,7, Yun-Sil Lee1, Erik A Wentzel1, Dan E Arking1,3, Kristin M West1, Chi V Dang3,4, Andrei Thomas-Tikhonenko2 & Joshua T Mendell1,5,6
Abstract
The c-Myc oncogenic transcription factor (Myc) is pathologically activated in many human malignancies. Myc is known to directly upregulate a pro-tumorigenic group of microRNAs (miRNAs) known as the miR-17–92 cluster. Through the analysis of human and mouse models of B cell lymphoma, we show here that Myc regulates a much broader set of miRNAs than previously anticipated. Unexpectedly, the predominant consequence of activation of Myc is widespread repression of miRNA expression. Chromatin immunoprecipitation reveals that much of this repression is likely to be a direct result of Myc binding to miRNA promoters. We further show that enforced expression of repressed miRNAs diminishes the tumorigenic potential of lymphoma cells. These results demonstrate that extensive reprogramming of the miRNA transcriptome by Myc contributes to tumorigenesis.
McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA.
Department of Pathobiology, School of Veterinary Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA.
Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA.
The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA.
Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA.
Department of Molecular Biology and Genetics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA.
These authors contributed equally to this work.
Correspondence to: Joshua T Mendell1,5,6 e-mail: jmendell@jhmi.edu
Correspondence to: Andrei Thomas-Tikhonenko2 e-mail: andreit@mail.vet.upenn.edu
