《化学与生物学》杂志28日发表的一项新的研究报告指出,早期发现的一种具有抗脂肪和抗癌作用的小分子确实能关闭脂肪合成基因。
该小分子能阻断一种叫SREBP的转录因子,该因子是脂肪合成的主控器。这种小分子能使有肥胖遗传倾向的小鼠变得消瘦,并能减少它们肝脏中的脂肪以及降低血糖和胆固醇水平。
“我们为它的这种作用感到兴奋。”美国贝勒医学院的萨利赫.瓦凯说。“这种作用与脂肪的合成有关,归根结底是与基因的表达相联系。”
与我们今天所使用的、只抑制单一酶的降胆固醇抑制素不同,科学家称为fatostatin的小分子是作用于脂肪形成的最早阶段。fatostatin能影响许多与脂肪产生有关的基因,以及与肥胖、高胆固醇和胰岛素耐受有关的合成代谢。细胞培养研究证明,fatostatin能明显降低63种基因的活性,其中包括34种与脂肪酸和胆固醇合成有直接关系的基因。这里的许多基因是受SREBP控制的。进一步分析显示,该分子通过抑制SREBP而阻断其活性和防止其进入细胞核,否则SREBP会开启脂肪生成程序。SREBP通过另外一种叫SCAP的蛋白起作用,SCAP就像SREBP的护卫,护送SREBP进入细胞核。
研究人员报告说,肥胖小鼠注射fatostatin后,尽管它们饮食习惯有所不同,但其体重均会明显下降。4周后,小鼠体重下降12%,血糖降低70%,胆固醇(LDL和HDL)也会下降。它们血液中脂肪酸的浓度会增高,这是需要燃烧更多脂肪的信号。
尽管肥胖小鼠的肝脏因脂肪而变得很重和苍白,通过治疗后,其肝脏减轻30%,而且会变成健康的红色。
fatostatin对SREBP的抑制作用一样也可以解释早期发现的它对前列腺癌的治疗作用。细胞需要脂肪酸和胆固醇来形成细胞膜和维持生长,研究人员解释说。fatostatin不是对SREBP起作用的第一个分子,但其作用方式与以前所描述的分子多少有所不同。研究人员乐观地认为,fatostatin在治疗肥胖方面有利用价值,或许在治疗心血管疾病和糖尿病方面也有帮助。
“希望将来fatostatin或其衍生物会有利用价值。” 瓦凯说。“它将对我们大家遭受的一些主要疾病产生广泛影响。”(生物谷Bioon.com)
生物谷推荐原始出处:
Chemistry & Biology, Volume 16, Issue 8, 882-892, 28 August 2009 doi:10.1016/j.chembiol.2009.07.007
A Small Molecule That Blocks Fat Synthesis By Inhibiting the Activation of SREBP
Shinji Kamisuki1,5,Qian Mao2,5,Lutfi Abu-Elheiga2,5,Ziwei Gu2,Akira Kugimiya1,Youngjoo Kwon2,4,Tokuyuki Shinohara1,Yoshinori Kawazoe1,Shin-ichi Sato2,Koko Asakura2,Hea-Young Park Choo1,4,Juro Sakai3,Salih J. Wakil2,,andMotonari Uesugi1,2,,
1 Institute for Chemical Research and Institute for Integrated Cell-Material Sciences, Kyoto University, Uji, Kyoto 611-0011, Japan
2 The Verna and Marrs McLean Department of Biochemistry and Molecular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA
3 Research Center for Advanced Science and Technology, University of Tokyo, Meguro, Tokyo 153-8904, Japan
Sterol regulatory element binding proteins (SREBPs) are transcription factors that activate transcription ofthe genes involved in cholesterol and fatty acid biosynthesis. In the present study, we show that a small synthetic molecule we previously discovered to block adipogenesis is an inhibitor of the SREBP activation. The diarylthiazole derivative, now called fatostatin, impairs the activation process of SREBPs, thereby decreasing the transcription of lipogenic genes in cells. Our analysis suggests that fatostatin inhibits the ER-Golgi translocation of SREBPs through binding to their escort protein, the SREBP cleavage-activating protein (SCAP), at a distinct site from the sterol-binding domain. Fatostatin blocked increases in body weight, blood glucose, and hepatic fat accumulation in obese ob/ob mice, even under uncontrolled food intake. Fatostatin may serve as a tool for gaining further insights into the regulation of SREBP.