来自中国科技大学的最新报道,美国范德堡大学(Vanderbilt University)的科研人员发现了一种生成肽键的新方法。该方法使用溴化硝基烷烃与碘活化的胺反应产生酰胺。该反应可以和不对称的aza-Henry反应连用,提供了生产非天然氨基酸酰胺和多肽的新途径。
肽键作为天然肽和蛋白的骨干普遍存在。氨基酸借肽键联结成蛋白质,肽键如同关节一样构建了蛋白质的骨架。同时肽键也广泛存在于很多药物小分子中,例如人们常用的消炎药青霉素和阿莫西林。化学家们常用的生成肽键方法是羧酸和胺的脱水缩合反应。其中羧酸为亲电试剂,胺为亲核试剂。而在《自然》(Nature)新报道的这一方法中,作者发现可以使用溴化硝基烷烃作为羧酸的替代物,与碘活化的胺反应。反应物的极性与经典的脱水缩合反应相反(umpolung)。溴化硝基烷烃的使用提供了生成肽键的一种全新的理念。
当反应分子体积增大、位阻或立体化学复杂程度增强的时候,常用的脱水缩合反应有时就难以达到要求。比如芳香基甘氨酸的肽键生成中就常会伴随一定程度的消旋(导致纯度降低)。而新报道的这一方法可以和不对称的aza-Henry反应连用,成功避免了芳香基甘氨酸的酰胺产生过程中的消旋。此方法将会对酰胺和多肽的合成产生广泛和深远的影响。
《自然》杂志为此刊发了编者按,同时还在“新闻和观点”栏目中配发了一篇署名文章来重点推荐新报道的这一方法。文章称赞这一新方法“简便,通用,激动人心。这不仅仅是一项令人满意的智力成果,还有更深远的应用价值。药物化学家可以很快地应用这一方法来合成含有肽键的具有生物活性的分子,而它们中的一些某一天也许会被用来治疗疾病。”从某种意义上来说,这一新方法无异于化学领域内的新发掘的一座金矿。
文章的第一作者沈博2003年毕业于中国科技大学,在范德堡大学获得化学博士学位后,现在在麻省理工学院(MIT)从事博士后研究。(生物谷Bioon.com)
生物谷推荐原文出处:
Nature 465, 1027–1032 (24 June 2010) doi:10.1038/nature09125
Umpolung reactivity in amide and peptide synthesis
Bo Shen, Dawn M. Makley & Jeffrey N. Johnston
The amide bond is one of nature’s most common functional and structural elements, as the backbones of all natural peptides and proteins are composed of amide bonds. Amides are also present in many therapeutic small molecules. The construction of amide bonds using available methods relies principally on dehydrative approaches, although oxidative and radical-based methods are representative alternatives. In nearly every example, carbon and nitrogen bear electrophilic and nucleophilic character, respectively, during the carbon–nitrogen bond-forming step. Here we show that activation of amines and nitroalkanes with an electrophilic iodine source can lead directly to amide products. Preliminary observations support a mechanism in which the polarities of the two reactants are reversed (German, umpolung) during carbon–nitrogen bond formation relative to traditional approaches. The use of nitroalkanes as acyl anion equivalents provides a conceptually innovative approach to amide and peptide synthesis, and one that might ultimately provide for efficient peptide synthesis that is fully reliant on enantioselective methods.