γ-分泌酶是由四个亚单位组成的膜内蛋白水解酶，主要参与β－淀粉样蛋白前体（APP）和Notch等重要跨膜蛋白的切割和水解过程。早老素为该酶的催化亚单位。任何一个亚单位的表达水平降低都会导致酶复合体形成障碍。
以亮点文章发表在最新一期《科学》上的研究发现，γ-分泌酶不仅是导致阿尔兹海默氏病（Alzheimer，俗称老年痴呆症）关键因素之一，γ-分泌酶亚单位三个基因突变也是引发家族性反常性痤疮的“元凶”。
“反常性痤疮是毛囊的一种慢性炎症性疾病，多发于腋下、腹股沟和头面部，主要危害包括形成痛性皮肤脓肿及破相疤痕。”文章第一作者、现任中国医学科学院皮肤病研究所所长王宝玺教授介绍。
反常性痤疮又称毛囊闭锁三联症，是一种会严重影响人类正常生活的皮肤疾病。目前，此病尚未有根治方法，临床上只是采取局部清洁和外敷药物的办法缓解病情。
为了攻克反常性痤疮的难关，中国医学科学院北京协和医院、基础医学研究所张学、沈岩和王宝玺三位教授领衔的研究团队，经过长达6年的研究，对6个反常性痤疮汉族人家系的成员进行基因序列分析后发现，家族性反常性痤疮可由包括早老素-1在内的不同γ-分泌酶亚单位的编码基因减活（即发生功能丧失性突变）引起。在6个家系中，研究人员发现，1个有编码早老素-1的PSEN1基因的移码突变，2个有编码γ-分泌酶辅因子Pen-2的PSENEN基因的移码突变，3个有编码γ-分泌酶辅因子nicastrin的NCSTN基因的无义、移码、剪接突变。
这项研究成果与研究小鼠所得出的结论——γ-分泌酶缺失会引发毛囊过度角化——相符合。小鼠皮肤γ-分泌酶灭活后，会影响Notch1信号通路，从而引起与反常性痤疮患者病变皮肤相似的组织病理改变。
文章通讯作者、医学分子生物学国家重点实验室副主任张学教授告诉《科学新闻》：“联合小组的研究结果不但揭示了部分反常性痤疮发生的遗传基础，同时还发现了反常性痤疮与早发家族性阿尔兹海默氏病可由同一基因的不同性质突变引起。因此，研究结果对认识阿尔兹海默氏病发生的分子机理和研发阿尔兹海默氏病治疗药物都有重要参考价值。”
来自美国哈佛医学院的两位阿尔兹海默氏病研究专家Raymond J. Kelleher III 和 Jie Shen同期在《科学》上撰写评论，并给予高度评价。他们认为：“这项研究成果具有重要的意义。一方面，研究表明，阿尔兹海默氏病和反常性痤疮是‘同根而生’，PSEN1基因的灭活和错义突变会产生不同的临床表现；另一方面，这项研究成果不仅有助于带动分析γ-分泌酶在引发反常性痤疮中如何起作用，而且有助于检验反常性痤疮和家族性阿尔兹海默氏病在临床特征上的细微重叠。”
Shen告诉《科学新闻》：“这篇论文得到的结论十分有趣，很明显会激励有关γ-分泌酶在人类疾病中的作用的类似研究的发展。”
该研究充分体现了基础与临床的紧密结合，是转化医学研究的一个成功例子，有望为发展相关疾病疗法开辟新的道路。（生 物 谷Bioon.com）
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Science DOI: 10.1126/science.1196284
γ-Secretase Gene Mutations in Familial Acne Inversa
Baoxi Wang1,*, Wei Yang2,*, Wen Wen3,*, Jing Sun2,*, Bin Su1,*, Bo Liu4, Donglai Ma1, Dan Lv2, Yaran Wen2, Tao Qu1, Min Chen5, Miao Sun2, Yan Shen2,4,? and Xue Zhang2,3,?
1Peking union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences–Peking union Medical College (CAMS-PUMC), Beijing, China.
2State Key Laboratory of Medical Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences, CAMS-PUMC, Beijing, China.
3China Medical University, Shenyang, China.
4Chinese National Human Genome Center at Beijing, Beijing, China.
5Institute of Dermatology, CAMS-PUMC, Nanjing, China.
Acne inversa (AI), also known as hidradenitis suppurativa, is a chronic, recurrent, inflammatory disease of hair follicles that often runs in families. We studied six Chinese families with features of AI as well as additional skin lesions on back, face, nape, and waist and found independent loss-of-function mutations in PSENEN, PSEN1, or NCSTN, the genes encoding essential components of the γ-secretase multiprotein complex. Our results identify the γ-secretase component genes as the culprits for a subset of familial AI, implicate the γ-secretase–Notch pathway in the molecular pathogenesis of AI, and demonstrate that familial AI can be an allelic disorder of early-onset familial Alzheimer’s disease.
