胰腺癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，由于胰腺癌早期缺乏明显症状，大多数病例确诊时已是晚期，手术治疗的机会很少，其死亡率极高。近年的研究发现NF-κB活性的失控与部分的肿瘤密切相关，例如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌以及黑色素瘤等。
尽管研究证实在胰腺癌细胞中核因子NF-κB信号通常处于组成激活状态，然而NF-κB信号通路的成员却似乎并不是导致 NF-κB信号激活的原因。近日美国路易斯维尔大学的研究人员证实了一种MicroRNAs在胰腺癌的NF-κB信号激活中发挥了关键性的作用，研究论文发表在EMBO Journal上，Nature reviews对这篇论文进行了简要报道。
过去的研究证实MicroRNAs是NF-κB下游区激活的重要效应因子。在新研究中李勇（音译，Yong Li）和他的同事们对一个miRNAs文库进行筛选以检测它们是否对NF-κB的激活具有调控作用。从中他们筛选出了最有效的NF-κB信号激活子miR-301A，证实miR-301A可将NF-κB的活性提高五倍。
然而研究人员发现miR-301A并没有像预期的直接与NF-κB转录因子复合物的转录结合亚单位结合，而是靶向了NF-κB的抑制因子NKRF。研究人员在293T细胞中证实miR-301A的外源表达可使得NKRF蛋白及mRNA表达降低三倍，从而导致NF-κB活性上调2.5倍。当研究人员利用反义寡核苷酸敲除胰腺癌细胞中的miR-301A则使得NKRF的表达上调，五个NF-κB下游基因表达受到抑制。其中的一个基因纺锤体和着丝粒相关复合亚基2 (SKA2)的第一个内含子是miR-301A的编码序列。作者们证实功能性的NF-κB (specifically NFKB1–RELA)可结合到SKA2的上游位点，表明miR-301A同样也是激活的NF-κB的靶目标。
而当研究人员在细胞中敲除RELA 和NFKB1时证实miR-301A的表达也随之下降。这些数据表明miR-301A、NKRF与NF-κB之间存在一个正反馈环：miR-301A下调NKRF的表达，转而缓解了NKRF对NF-κB活性的抑制，并导致NF-κB下游靶基因包括miR-301A.激活。此外，研究人员还发现相对于正常的胰腺和肿瘤邻近组织胰腺癌组织中的NKRF表达下降，这与miR-301A过表达和NF-κB激活的结果相一致。
研究人员进而提出是否可以通过调控miR-301A的表达来影响肿瘤生长。研究人员证实在PANC-1细胞中稳定敲除miR-301A可显著降低RELA的表达水平，抑制细胞增殖和移植物的体积，提高NKRF表达。同时研究结果证实肿瘤血管形成下降，表明下调NF-κB的靶基因血管内皮生长因子C对于抑制肿瘤移植物的生长具有重要的作用。
“虽然miR-301A可能还有其他的靶目标，这点我们还无法确认。但我们的研究证实了一个重要的正反馈环在胰腺癌的NF-κB的激活和维持中发挥了极其关键的作用，这或许能成为胰腺癌治疗的一个有效的治疗靶点，为胰腺癌开启了一个新的有潜力的治疗方向，”研究人员说。（生物谷Bioon.com）
生物谷推荐原文出处：
The EMBO Journal doi:10.1038/emboj.2010.296
miR-301a as an NF-κB activator in pancreatic cancer cells
Zhongxin Lu1,6, Yan Li2,6, Apana Takwi1, Benhui Li1, Jingwen Zhang3, Daniel J Conklin3,4, Ken H Young5, Robert Martin2 and Yong Li1,4
NF-κB is constitutively activated in most human pancreatic adenocarcinoma, which is a deadly malignancy with a 5-year survival rate of about 5%. In this work, we investigate whether microRNAs (miRNAs) contribute to NF-κB activation in pancreatic cancer. We demonstrate that miR-301a down-regulates NF-κB-repressing factor (Nkrf) and elevates NF-κB activation. As NF-κB promotes the transcription of miR-301a, our results support a positive feedback loop as a mechanism for persistent NF-κB activation, in which miR-301a represses Nkrf to elevate NF-κB activity, which in turn promotes miR-301a transcription. Nkrf was found down-regulated and miR-301a up-regulated in human pancreatic adenocarcinoma tissues. Moreover, miR-301a inhibition or Nkrf up-regulation in pancreatic cancer cells led to reduced NF-κB target gene expression and attenuated xenograft tumour growth, indicating that miR-301a overexpression contributes to NF-κB activation. Revealing this novel mechanism of NF-κB activation by an miRNA offers new avenues for therapeutic interventions against pancreatic cancer.
Keywords:microRNA, miR-301a, NF-κB, NF-κB-repressing factor, pancreatic cancer
