多年来科学家们认为DNA（脱氧核糖核酸）只是作为一个被动的模板，通过RNA（核糖核酸）转录产生特定蛋白质。而据美国物理学家组织网4月11日报道，佛罗里达州斯克里普斯研究所的科学家研究发现，DNA也可以对核受体蛋白的活性起微调作用。该研究发表在4月10日出版的《自然—结构与分子生物学》杂志上。
在这项新研究中，科学家利用氢氘交换质谱法测量了维生素D受体（一种核受体蛋白）与各种配体间复杂的相互作用。氢氘交换质谱法是一种高精度、高灵敏度的成像技术，由于蛋白质是立体结构，在其未变性前用重水与其混合，蛋白质表面的氢就会与重水里的氘发生交换。然后用质谱测定分子量，由分子量的变化可得知蛋白质表面有多少氢被交换，这种方法可以用来测定蛋白质构象在两种不同状态下是否发生变化。当配体与蛋白发生相互作用时，利用这种方法也可以检测出蛋白质结构的变化及某些特定的相互作用。配体可以是很小的合成化合物，也可以是激素、蛋白质或DNA。配体与蛋白质等大分子结合，可以改变这些分子的特性。在该研究中，配体为维生素D、维生素A的代谢产物、DNA以及激活蛋白SRC1（类固醇受体共激活因子1）。
科学家研究发现，DNA可以改变受体蛋白的结构和功能。DNA的结合位点不仅可以改变受体蛋白结合位点的稳定性，也可以改变蛋白结合位点相反一侧的表面反应。这些变化会影响DNA结合部位的修饰及受体蛋白识别特定DNA序列等关键进程。
该项研究的负责人帕特里克·格里芬博士表示，这是人们首次获得极为重要的有关受体配体相互作用的直接证据，这些发现将有助于人们利用维生素D受体设计出更安全更有效的药物，治疗骨质疏松、肥胖症、自身免疫性疾病及癌症等疾病。（生物谷Bioon.com）
生物谷推荐原文出处：
Nature Structural & Molecular Biology doi:10.1038/nsmb.2046
DNA binding alters coactivator interaction surfaces of the intact VDR–RXR complex
Jun Zhang,1 Michael J Chalmers,1, 2 Keith R Stayrook,3 Lorri L Burris,3 Yongjun Wang,1 Scott A Busby,1 Bruce D Pascal,1, 2 Ruben D Garcia-Ordonez,1 John B Bruning,4 Monica A Istrate,1 Douglas J Kojetin,1 Jeffrey A Dodge,3 Thomas P Burris1 & Patrick R Griffin1, 2
The vitamin D receptor (VDR) functions as an obligate heterodimer in complex with the retinoid X receptor (RXR). These nuclear receptors are multidomain proteins, and it is unclear how various domains interact with one another within the nuclear receptor heterodimer. Here, we show that binding of intact heterodimer to DNA alters the receptor dynamics in regions remote from the DNA-binding domains (DBDs), including the coactivator binding surfaces of both co-receptors, and that the sequence of the DNA response element can determine these dynamics. Furthermore, agonist binding to the heterodimer results in changes in the stability of the VDR DBD, indicating that the ligand itself may play a role in DNA recognition. These data suggest a mechanism by which nuclear receptors show promoter specificity and have differential effects on various target genes, providing insight into the function of selective nuclear receptor modulators.
