据美国物理学家组织网5月16日（北京时间）报道，美国科学家鉴别并合成出一类新化合物，能有力地、有选择地阻止很多丝氨酸水解酶的活动，因此，在基础研究和药物研发领域具有重要用途，相关研究发表在今天出版的《自然·化学生物学》杂志上。
图为丝氨酸水解酶的模型
以前的研究已证实，阻止丝氨酸水解酶的化学物可“化身为”药物治疗肥胖、糖尿病以及阿茨海默病，并正在测试这种药物在治疗疼痛、焦虑和抑郁方面的效果。人体细胞中有200多种丝氨酸水解酶，其中一些丝氨酸水解酶还没有找到抑制其活动的抑制剂，新研究扩展了可使用的抑制剂范围。
斯克利普斯研究所化学生理学系主任本杰明·卡拉瓦特领导的研究团队，在以前研究的基础上调查了一群名为尿素塑料、能抑制丝氨酸水解酶活动的分子。实验刚开始，他们使用最新技术测量了这种分子抑制丝氨酸水解酶的强度和专一性，结果发现，1，2，3-三唑尿素塑料能强力地抑制很多丝氨酸水解酶的活动，同时也不会影响其他酶的活动。
卡拉瓦特团队接着合成出了1，2，3-三唑尿素塑料的基本结构，结果发现，与现有抑制剂相比，该基本结构能抑制更多丝氨酸水解酶的活动。科学家们通过简单的“点击化学”（斯克利普斯研究所的化学家巴里·夏普莱斯于2001年引入的一个合成概念，通过小单元的拼接来快速可靠地合成出形形色色的分子）制造出了20种化合物，他们发现，其中3种化合物对很多丝氨酸水解酶具有强大的抑制效果。
随后，科学家们通过两个化学步骤对该基本结构进行了修改，让其只抑制特定的丝氨酸水解酶。其中一种抑制剂AA74-1能有效地抑制酰基缩氨酸水解酶（APEH）的活动，而不会明显地影响其他酶。科学家还借用抑制剂AA74-1，研究了APEH对蛋白质的化学修饰作用，实验结果显示，当APEH被抑制时，超过20种蛋白质的浓度会显著下降。
卡拉瓦特实验室现正在使用他们制造出的抑制剂来研究丝氨酸水解酶是否具有以前不知道或不确定的生物功能。卡拉瓦特表示，我们正使用这项技术系统化地生成很多这类抑制剂化合物，作为厘清丝氨酸水解酶在健康和疾病方面作用的基本工具，研制出更多有用的药物。（生物谷Bioon.com）
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Nature Chemical Biology DOI:10.1038/nchembio.579
Click-generated triazole ureas as ultrapotent in vivo–active serine hydrolase inhibitors
Alexander Adibekian,1, 2 Brent R Martin,1, 2 Chu Wang,1, 2 Ku-Lung Hsu,1, 2 Daniel A Bachovchin,1, 2 Sherry Niessen,2, 3 Heather Hoover2, 3 & Benjamin F Cravatt1, 2
Serine hydrolases are a diverse enzyme class representing ～1% of all human proteins. The biological functions of most serine hydrolases remain poorly characterized owing to a lack of selective inhibitors to probe their activity in living systems. Here we show that a substantial number of serine hydrolases can be irreversibly inactivated by 1,2,3-triazole ureas, which show negligible cross-reactivity with other protein classes. Rapid lead optimization by click chemistry–enabled synthesis and competitive activity-based profiling identified 1,2,3-triazole ureas that selectively inhibit enzymes from diverse branches of the serine hydrolase class, including peptidases (acyl-peptide hydrolase, or APEH), lipases (platelet-activating factor acetylhydrolase-2, or PAFAH2) and uncharacterized hydrolases (α,β-hydrolase-11, or ABHD11), with exceptional potency in cells (sub-nanomolar) and mice (<1 mg kg?1). We show that APEH inhibition leads to accumulation of N-acetylated proteins and promotes proliferation in T cells. These data indicate 1,2,3-triazole ureas are a pharmacologically privileged chemotype for serine hydrolase inhibition, combining broad activity across the serine hydrolase class with tunable selectivity for individual enzymes.
