帕金森氏病 (Parkinson's Disease)是中老年人中最常见的渐进性神经变性疾病，其发病率仅次于肿瘤、心脑血管疾病，是一种严重危害身体健康的致残性疾病。帕金森氏病的主要病理变化表现为中脑黑质（SN）多巴胺能神经元进行性变性和死亡；残存神经元内出现嗜酸性蛋白包涵体（Lewy body，LB）和营养障碍性神经突（Lewy neurites），导致受其支配的纹状体内多巴胺（DA）大量减少。
传统的抗帕金森药物主要是左旋多巴或多巴胺激动剂，但长期使用这些药物容易引起开关效应和异动症等不良反应。最近研究表明，五羟色胺受体 5-HT1A也参与帕金森氏病的发病机制，与左旋多巴诱发的异动症更是密切相关。因此，开发同时具有多巴胺D2受体和五羟色胺5-HT1A受体双重激动活性的药物已成为新型抗帕金森药物的研究热点。目前，各制药公司已相继开发许多D2和5-HT1A双功能小分子药物，如Sarizotan和Pardoprunox均已进入临床III期研究。但遗憾的是，这些药物对D2或5-HT1A仅具有部分激动活性，目前还没有一个D2和5-HT1A双重全部激动剂进入临床研究。
中科院上海药物研究所张翱研究组和镇学初研究组通力合作，从多巴胺D2全部激动剂阿扑吗啡出发，依据D2和5-HT1A高同源性的特点，在阿扑吗啡母体结构中发现了5-HT1A受体作用位点，研究结果发表在Journal of Medicinal Chemistry （2010, 53, 1319-1328）上。受这一结果的启发，该研究团队通过进一步结构优化，设计并合成了一类同时具有D2和5-HT1A全部激动活性的化合物(-)-15，对多巴胺D2和五羟色胺5-HT1A受体的Ki值分别为174和66 nM。体内结果显示，该化合物对6-OHDA帕金森大鼠表现出明显的抗帕金森氏病活性，且仅产生微弱的异动症等副作用，当其与左旋多巴联合用药时可明显降低左旋多巴诱导的异动症副作用。
进一步机制研究验证了化合物(-)-15通过激动D2受体产生抗帕金森活性，通过激动5-HT1A受体缓解异动症副作用。研究还发现，该化合物通过激动突轴后5-HT1A受体，纠正左旋多巴引起的FosB基因的高表达和5-HT1A受体脱敏，从而达到缓解左旋多巴诱导的异动症等副作用。
这一研究结果不仅进一步验证了5-HT1A受体与异动症的密切关系，而且开辟了抗帕金森药物研发的新方向。（生物谷Bioon.com）
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Journal of Medicinal Chemistry DOI: 10.1021/jm200347t
Identification of N-Propylnoraporphin-11-yl 5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentanoate as a New Anti-Parkinson's Agent Possessing a Dopamine D2 and Serotonin 5-HT1A Dual-Agonist Profile
Hai Zhang, Na Ye, Shanglin Zhou, Lin Guo, Longtai Zheng, Zhili Liu, Bo Gao, Xuechu Zhen, and Ao Zhang
A series of new aporphine analogues (aporlogues) were synthesized bearing a C-, N-, or O-linkage at the C11 position. Lipoic ester (?)-15 was identified as a full agonist at the dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptors with Ki values of 174 and 66 nM, respectively. It elicited antiparkinsonian action on Parkinsin’s disease (PD) rats with minor dyskinesia. Chronic use of (?)-15 reduced l-DOPA-induced dyskinesia (LID) without attenuating the antiparkinsonian effect. These results suggest that 5-HT1A and D2 dual-receptor agonist (?)-15 may present a novel candidate drug in the treatment of PD and LID.
