来自华东理工大学药学院，中国科学院上海药物研究所等处的研究人员通过合理的药物设计和结构优化，发现了一类新型的基于苊并[1,2-b]吡咯母体的成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）选择性小分子抑制剂，这是首次发现并报道FGFR1为苊并[1,2-b]吡咯衍生物的抗肿瘤作用靶点。这一研究成果公布在美国《药物化学期刊》（Journal of Medicinal Chemistry）杂志上。
文章的通讯作者是华东理工大学药学院钱旭红教授，徐玉芳教授，以及中国科学院上海药物研究所丁健研究员，其中钱旭红教授早年毕业于华东理工大学，曾在美国拉玛尔大学，德国维尔兹堡大学等处从事科学研究，2004年任华东理工大学校长。
FGFR属于受体型蛋白酪氨酸激酶，该家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成员。FGFR参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程。由于作用广泛，FGFR及其他RTK在正常情况下受到严格调控。在肿瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续激活，不仅与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。因此，FGFR被公认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。
研究人员在这篇文章中，通过合理的药物设计和结构优化，发现了一类新型的基于苊并[1,2-b]吡咯母体的成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）选择性小分子抑制剂。分子水平研究结果显示，部分化合物具有较强FGFR1抑制活性，并且表现出良好的构效关系；计算机模拟分子对接结果表明高活性化合物能与FGFR1的ATP位点结合，从而发挥其FGFR抑制作用。细胞水平研究结果显示，该类化合物在FGFR1高表达肿瘤细胞株中表现的增殖抑制活性与其对FGFR1抑制活性呈正相关，IC50值在微摩尔水平甚至低于1微摩尔。
这一系列化合物的前体8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈具有合成方法简单、易于衍生的优点。从发现至今数年间，8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其衍生物已经应用于离子识别、生物分子成像、肿瘤诊断以及肿瘤治疗等领域。已报道的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈衍生物表现出较强的体外抗肿瘤活性以及靶标多样性。8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其酯化衍生物可以在3位发生芳香亲核氢取代反应，被N、O、S等亲核试剂取代。由于其易于合成及衍生的优势，以及显著的体外抗肿瘤活性，该类化合物表现出良好的开发前景和应用价值。
目前，上海药物所与华东理工大学药学院继续合作，一方面选择高活性FGFR1抑制剂，深入开展抗肿瘤作用及其机制研究；另一方面，进行进一步的化合物结构修饰，以期得到活性更高、且毒性较低的候选FGFR1小分子抑制剂。（生物谷Bioon.com）
生物谷推荐原文出处：
Journal of Medicinal Chemistry DOI: 10.1021/jm200258t
Acenaphtho[1,2-b]pyrrole-Based Selective Fibroblast Growth Factor Receptors 1 (FGFR1) Inhibitors: Design, Synthesis, and Biological Activity
Zhuo Chen, Xin Wang, Weiping Zhu, Xianwen Cao, Linjiang Tong, Honglin Li, Hua Xie, Yufang Xu, Shaoying Tan, Dong Kuang, Jian Ding, and Xuhong Qian
A novel series of acenaphtho[1,2-b]pyrrole derivatives as potent and selective inhibitors of fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) were designed and synthesized. In silico target prediction revealed that tyrosine kinases might be the potential targets of the representative compound 2, which was subsequently validated by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for its selective and active FGFR1 inhibition of various tyrosine kinases. The structure–activity relationship (SAR) analysis aided by molecular docking simulation in the ATP-binding site demonstrated that acenaphtho[1,2-b]pyrrole carboxylic acid esters (2–5) are potent inhibitors of FGFR1 with IC50 values ranging from 19 to 77 nM. Furthermore, these compounds exhibited favorable growth inhibition property against FGFR-expressing cancer cell lines with IC50 values ranging from micromolar to submicromolar. Western blotting analysis showed that compounds 2, 3, and 2b inhibited activation of FGFR1 and extracellular-signal regulated kinase 1/2 (E...
