来自中国科学院大连化学物理研究所、美国肯塔基大学等处的研究人员获得了细胞色素P450催化尼古丁反应机理研究的新进展，这项跨学科研究成果公布在国际著名学术期刊《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上。
文章的通讯作者是韩克利研究员和美国肯塔基大学的湛昌国教授，其中韩克利研究员早年毕业于山东大学，曾先后在美国加州大学、Emory大学和纽约大学的博士后和访问教授。主要研究方向是分子反应动力学的实验和理论研究，并注重理论与实验相结合。研究方向涉及化学、物理、生物、以及材料科学等多领域的前沿和热点。目前正在开展的研究工作包括光化学与光生物学中的氢键效应等。
细胞色素P450是一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。在这篇文章中，研究人员利用分子对接、分子动力学模拟、QM/MM计算等方法，研究了尼古丁与CYP2A6的结合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应的机理以及5'-羟基化反应的立体选择性。
这一结果表明，虽然尼古丁在溶液中主要以质子化的形式存在，但是它主要以非质子化的形式结合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁复合物中，CYP2A6的活性中心Compound I（Cpd I）的O能够提取尼古丁的trans-5'-H或者cis-5'-H，发生5'-羟基化反应。CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应由两步组成：第一步是尼古丁的5'-H传递到Cpd I的O上（氢传递）；第二步是OH再与尼古丁的5'-位置的C结合，形成5'-羟基尼古丁（氧反弹）。其中，氢传递是决速步骤。计算结果显示，CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应容易发生在trans-5'-H上，反应的立体选择性为97%,与实验报导的立体选择性相符。（生物谷Bioon.com）
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Journal of American Chemistry Society DOI: 10.1021/ja111657j
Catalytic Mechanism of Cytochrome P450 for 5′-Hydroxylation of Nicotine: Fundamental Reaction Pathways and Stereoselectivity
Dongmei Li, Xiaoqin Huang, Keli Han, and Chang-Guo Zhan
A series of computational methods were used to study how cytochrome P450 2A6 (CYP2A6) interacts with (S)-(?)-nicotine, demonstrating that the dominant molecular species of (S)-(?)-nicotine in CYP2A6 active site exists in the free base state (with two conformations, SRt and SRc), despite the fact that the protonated state is dominant for the free ligand in solution. The computational results reveal that the dominant pathway of nicotine metabolism in CYP2A6 is through nicotine free base oxidation. Further, first-principles quantum mechanical/molecular mechanical free energy (QM/MM-FE) calculations were carried out to uncover the detailed reaction pathways for the CYP2A6-catalyzed nicotine 5′-hydroxylation reaction. In the determined CYP2A6–(S)-(?)-nicotine binding structures, the oxygen of Compound I (Cpd I) can abstract a hydrogen from either the trans-5′- or the cis-5′-position of (S)-(?)-nicotine. CYP2A6-catalyzed (S)-(?)-nicotine 5′-hydroxylation consists of two reaction steps, that is, the hydrogen tra...
