近日来自浙江大学生命科学学院的研究人员在新研究中揭示了对TGFβ信号传导通路起重要调控作用的一个蛋白磷酸酶。这一研究成果“PPM1A dephosphorylates RanBP3 to enable efficient nuclear export of Smad2 and Smad3”公布在国际权威期刊《EMBO Reports》上。 领导这一研究的是2009年起担任浙江大学生命科学研究院院长的冯新华教授,其早年毕业于武汉大学,重要研究方向是分子信号转导、蛋白质修饰及其在疾病发生和发育过程中的功能。在迄今在国际权威杂志如Cell、Molecular cell、Nature等上发表论文80余篇,总被引用超过5000次。
转化生长因子-β(TGF-β)是一个包括数十种TGF-βs、骨形态发生蛋白(BMPs)等配体在内的生长因子超家族。近年来大量的研究表明TGF-β信号通路控制着一系列的细胞反应,包括细胞增殖、分化、细胞外基质重建和胚胎发育。TGF-β信号转导异常与多种疾病如肿瘤的起始和转移、组织纤维化,自身免疫性疾病及心脑血管疾病有关。Smad2和Smad3 (Smad2/3)是TGFβ信号传导通路中重要的信号传导因子。
在这篇文章中,研究人员揭示了一个调控TGFβ信号通路的关键蛋白磷酸酶PPM1A。体内外实验表明PPM1A可直接与输出蛋白RanBP3发生相互作用,使得RanBP3第58位丝氨酸发生去磷酸化。与此相一致的是,研究人员在PPM1A敲除小鼠胚胎成纤维细胞中检测到RanBP3磷酸化水平增高。进一步的分析表明,第58位丝氨酸去磷酸化使得RanBP3被激活,将Smad2/3输出核外,从而导致了TGFβ信号通路的终止。
新研究证实了蛋白磷酸酶PPM1A对TGFβ信号通路的重要调控功能及分子作用机制。并为研究人员开发出TGF-β信号转导异常导致多种疾病的有效治疗策略提供了一个潜在的靶点。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1038/embor.2011.174
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PPM1A dephosphorylates RanBP3 to enable efficient nuclear export of Smad2 and Smad3
Fangyan Dai, Tao Shen, Zhaoyong Li, Xia Lin & Xin-Hua Feng
Smad2 and Smad3 (Smad2/3) are essential signal transducers and transcription factors in the canonical transforming growth factor-β (TGF-β) signalling pathway. Active Smad2/3 signalling in the nucleus is terminated by dephosphorylation and subsequent nuclear export of Smad2/3. Here we report that protein phosphatase PPM1A regulates the nuclear export of Smad2/3 through targeting nuclear exporter RanBP3. PPM1A directly interacted with and dephosphorylated RanBP3 at Ser 58 in vitro and in vivo. Consistently, RanBP3 phosphorylation was elevated in PPM1A-null mouse embryonic fibroblasts. Dephosphorylation of RanBP3 at Ser 58 promoted its ability to export Smad2/3 and terminate TGF-β responses. Our findings indicate the critical role of PPM1A in maximizing exporter activity of RanBP3 for efficient termination of canonical TGF-β signalling.