12月14日，美国萨克生物研究院的科学家在Nature杂志上发表了他们有关生物钟和糖代谢的最新研究结果"Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor",相关研究人员发现了控制人体生物节律的蛋白,即隐花色素（cryptochromes）,也与某种抗炎药物靶定的代谢开关相互作用.这个发现可能有助于避免用于治疗哮喘、过敏和关节炎药物的严重副作用.
这个发现意味着,当前药物的副作用也许能够通过在服药期间考虑患者的生物节律,或通过开发新的靶定cryptochromes的药物来避免.
“我们知道我们的睡眠和清醒周期与我们身体营养过程的时间相联系,但是这些如何在基因和分子水平发生完全是个谜,”萨克基因表达实验室的Ronald M. Evans教授说,“现在,我们发现了这两个重要系统间的一个关联,能为其他细胞过程的联系作为一个模型,抓住了更好的治疗希望.”
糖皮质激素是一类类固醇激素,自然地在身体产生,帮助调控血液中的糖份,因此营养水平在早晨升高以给白天活动提供能量,晚上又再下降.Evans在1985年首次发现了它们在细胞中与糖皮质激素受体、细胞核外分子开关的相互作用功能.
糖皮质激素在炎症调节方面也发挥着作用,被用于由免疫系统过度活跃引发疾病的抗炎症药物,比如过敏、哮喘和风湿性关节炎.它们还可以用于治疗癌症患者的炎症.
然而,由于它们在糖代谢中的作用,类固醇能够破坏个人的正常代谢,导致危险的副作用,包括过高的血糖水平,胰岛素抗性和糖尿病并发症.
萨克的研究人员通过发现cryptochromes-1和cryptochromes-2的新功能,可能找到了有关这些副作用的解决办法,这些蛋白先前就已知它们在生物钟的功能.
Cryptochromes能够减缓生物钟活性,指导我们的生物系统每天晚上平静下来.到了早上,它们停止抑制生物钟活性,帮助我们提升生理机能来迎接新的一天.
在小鼠细胞的研究中,Evans和他的同事惊奇地发现cryptochromes还与糖皮质激素受体有互动,帮助调节机体如何储存和使用糖.
“我们发现crytopchromes不仅对生理节奏钟的运作有重要作用,它们还调节糖皮质激素的活动,从而对生物钟如何与我们日常营养代谢的相互作用极为重要,”斯科利普斯研究所的Katja A. Lamia助理教授说,曾是Evan实验室的博士后研究人员.
小鼠细胞的功能很类似人类细胞,因此这些发现对治疗自身免疫疾病和癌症有非常重大的意义.研究人员说,通过考虑日常的cryptochrome水平的升降,医生也许可以更好的制定糖皮质激素药物的服用时间,从而避免某种与糖代谢相关的副作用.
这个发现还提高了开发新型抗炎药物的可能性,通过靶定cryptochrome而不是直接定位糖皮质激素开关来避免一些副作用.
Evans说,更广泛的,这项研究可能能有助于解释我们机体的睡眠和营养代谢间的关联,包括为什么需要晚上工作或工作时间不稳定的人患肥胖和糖尿病的风险更高.
“扰乱正常的黑-白活动周期,可能会妨碍个人的生物钟正确同步它们的日常营养代谢模式,”Evans说,“因此,身体就不能正常的储存和使用糖类,导致代谢性疾病.”（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nature10700
PMC:
PMID:
Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor
Katja A. Lamia,Stephanie J. Papp,Ruth T. Yu,Grant D. Barish,N. Henriette Uhlenhaut,Johan W. Jonker,Michael Downes& Ronald M. Evans
Mammalian metabolism is highly circadian and major hormonal circuits involving nuclear hormone receptors display interlinked diurnal cycling1, 2. However, mechanisms that logically explain the coordination of nuclear hormone receptors and the clock are poorly understood. Here we show that two circadian co-regulators, cryptochromes 1 and 2, interact with the glucocorticoid receptor in a ligand-dependent fashion and globally alter the transcriptional response to glucocorticoids in mouse embryonic fibroblasts: cryptochrome deficiency vastly decreases gene repression and approximately doubles the number of dexamethasone-induced genes, suggesting that cryptochromes broadly oppose glucocorticoid receptor activation and promote repression. In mice, genetic loss of cryptochrome 1 and/or 2 results in glucose intolerance and constitutively high levels of circulating corticosterone, suggesting reduced suppression of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis coupled with increased glucocorticoid transactivation in the liver. Genomically, cryptochromes 1 and 2 associate with a glucocorticoid response element in the phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 promoter in a hormone-dependent manner, and dexamethasone-induced transcription of the phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 gene was strikingly increased in cryptochrome-deficient livers. These results reveal a specific mechanism through which cryptochromes couple the activity of clock and receptor target genes to complex genomic circuits underpinning normal metabolic homeostasis
