日前，《自然—细胞生物学》上的一项研究表明，中科院动物研究所陈佺研究组发现了新的哺乳动物细胞线粒体自噬的分子调控机制。
据介绍，线粒体是细胞能量代谢中心与能量工厂，是细胞氧化磷酸化和ATP合成、脂肪酸的氧化等能量代谢过程发生所在地。线粒体也是细胞凋亡调控中心。它能感知凋亡信号，并通过释放细胞色素C等凋亡相关分子来启动细胞凋亡过程。同时，线粒体也是细胞自由基产生中心。线粒体电子传递链消耗的氧约占细胞所需氧的85%，其中0.4%～4.0% 的氧在线粒体中被转换生成超氧自由基。
鉴于线粒体在细胞生命活动中的重要作用，受损伤的或不需要的线粒体必须被有效清除，以保证细胞正常生命活动的进行。线粒体自噬就是这样一种通过自噬机制选择性清除受损伤或不必需的线粒体的过程。研究人员认为，线粒体自噬还可能参与红细胞（哺育动物红细胞没有细胞核和线粒体）的发生和成熟过程。线粒体自噬的异常可能与神经退行性疾病、糖尿病和肿瘤的发生有密切关系。因此，线粒体自噬的分子调控机制目前是线粒体和细胞自噬领域研究人员广泛关注的焦点问题。
陈佺带领的研究组最近发现了一个新的介导哺乳动物细胞线粒体自噬的受体分子Fundc1。它定位在线粒体外膜上，并通过特有的LIR保守的结构域与自噬的关键分子LC3相互作用，来介导低氧诱导的线粒体自噬。LIR保守结构域的突变或缺失能够抑制其与LC3的相互作用和线粒体自噬。
深入的研究还表明，Fundc1的磷酸化在线粒体自噬调控中发挥了关键作用。在正常情况下，Fundc1能被蛋白激酶Src磷酸化。低氧情况下，蛋白激酶Src的活性降低，导致Fundc1磷酸化水平的降低，从而促进其与LC3相互作用和线粒体自噬。
专家认为，这些研究结果为线粒体自噬和线粒体质量控制提供了新的认识，并为进一步阐明线粒体自噬在疾病发生中的作用提供了新的可能。
陈佺实验室的该项研究得到国家自然科学基金委重点项目、科技部“973”项目和中国科学院创新工程的支持。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1038/ncb2422
PMC:
PMID:
Mitochondrial outer-membrane protein FUNDC1 mediates hypoxia-induced mitophagy in mammalian cells
Lei Liu, Du Feng,, Guo Chen,Ming Chen,Qiaoxia Zheng,Pingping Song, Qi Ma,, Chongzhuo Zhu,Rui Wang, Wanjun Qi, Lei Huang,, Peng Xue, Baowei Li,, Xiaohui Wang, Haijing Jin, Jun Wang, Fuquan Yang, Pingsheng Liu, Yushan Zhu, Senfang Sui & Quan Chen, ,
Accumulating evidence has shown that dysfunctional mitochondria can be selectively removed by mitophagy. Dysregulation of mitophagy is implicated in the development of neurodegenerative disease and metabolic disorders. How individual mitochondria are recognized for removal and how this process is regulated remain poorly understood. Here we report that FUNDC1, an integral mitochondrial outer-membrane protein, is a receptor for hypoxia-induced mitophagy. FUNDC1 interacted with LC3 through its typical LC3-binding motif Y(18)xxL(21), and mutation of the LC3-interaction region impaired its interaction with LC3 and the subsequent induction of mitophagy. Knockdown of endogenous FUNDC1 significantly prevented hypoxia-induced mitophagy, which could be reversed by the expression of wild-type FUNDC1, but not LC3-interaction-deficient FUNDC1 mutants. Mechanistic studies further revealed that hypoxia induced dephosphorylation of FUNDC1 and enhanced its interaction with LC3 for selective mitophagy. Our findings thus offer insights into mitochondrial quality control in mammalian cells.
