近日，国际著名杂志Nature Medicine在线刊登了清华大学研究人员的最新研究结果“Cidea is an essential transcriptional coactivator regulating mammary gland milk lipid secretion”（ Cidea作为重要的转录调节因子，调控乳腺脂类分泌），文章中，研究者揭示了乳腺脂类分泌的重要调控机制。
领导此项研究的是清华大学生命学院的教授、清华-北大生命科学联合中心研究员李蓬的研究组，研究人员对于乳腺脂类分泌的分子机制，以及脂类代谢对于新生儿发育和存活的作用，进行了系统深入的研究。该论文首次报道母体Cidea基因缺失会导致分泌乳汁中的脂类含量显著下降，严重影响了子代小鼠的存活。进一步研究发现，Cidea可以与转录因子C/EBPβ 相互作用，从而调节乳汁的脂类分泌的重要蛋白XOR的转录表达，进而影响乳腺上皮细胞分泌脂类的能力。
哺乳，作为哺乳类动物的重要特征之一，是一个高度保守的生理过程：母代通过分泌乳汁向子代提供营养，从而保证子代的正常发育与存活。脂类是乳汁中的重要成分，不仅提供了子代生长代谢所需要的能量，其中一些必需脂肪酸及其衍生物还可以作为信号分子，调节子代的发育过程。根据世界卫生组织（WHO）报道，全世界大概有5%的哺乳期妇女有不同程度的哺乳缺陷，并且这些哺乳缺陷显著影响了新生儿的存活率，以及婴儿早期的智力发育。因此，这一过程的分子机制研究，对于了解哺乳缺陷的致病机理有重大意义，也有助于进一步研究脂类代谢对于新生儿发育和存活的影响，能够指导新生婴儿的哺育，具有重要的营养，健康和医疗应用前景。
Cidea 蛋白是CIDE (cell death-inducing Dff45 like effector)家族蛋白的成员之一。李蓬研究组长期从事代谢性疾病如肥胖的发生发展机制以及脂代谢的分子机制研究。她们之前的研究发现，Cidea在成年小鼠的褐色脂肪组织中表达，能够调节机体的脂代谢以及肥胖的发生。李蓬研究组在对Cidea基因敲除小鼠进行长期的表型观察分析中发现，母体的Cidea 基因缺失会导致子代在出生3至4天内死亡。进一步研究发现，Cidea在怀孕和哺乳期的乳腺组织中高表达，Cidea基因缺陷会导致乳汁中脂类含量严重下降。对于野生型和Cidea 基因缺失小鼠的乳腺组织进行基因表达分析时发现，Cidea 基因缺失小鼠的乳腺组织中xanthine oxidoreductase (XOR)的表达明显下降。XOR 是乳汁脂类分泌所必须的一个因子。与之相一致的是，在乳腺上皮细胞中过表达Cidea 也会诱导XOR 表达增加，进而增加脂类分泌。尽管之前的研究表明Cidea主要存在于脂滴表面，他们出乎意料地发现在乳腺上皮细胞中，部分Cidea可以定位于细胞核中，与转录因子C/EBPβ 相互作用。最后 ， 他们发现，Cidea 可以通过增加C/EBPβ 和XOR 启动子的相互作用，增加XOR 启动子区域的乙酰化水平，使得HDAC1 从XOR 启动子区域解离。因此，Cidea 可以作为C/EBPβ 的转录激活子，在乳腺组织中调控脂类的分泌，进而影响子代的存活。上述研究成果阐明了乳腺上皮细胞脂类分泌的新机制，揭示了Cidea的新功能，为脂代谢、哺乳缺陷的致病机理，新生儿健康和存活等领域的研究奠定了理论基础。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nm.2614
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Cidea is an essential transcriptional coactivator regulating mammary gland secretion of milk lipids
Wenshan Wang, Na Lv, Shasha Zhang, Guanghou Shui, Hui Qian, Jingfeng Zhang, Yuanying Chen, Jing Ye, Yuansheng Xie, Yuemao Shen, Markus R Wenk & Peng Li
Adequate lipid secretion by mammary glands during lactation is essential for the survival of mammalian offspring. However, the mechanism governing this process is poorly understood. Here we show that Cidea is expressed at high levels in lactating mammary glands and its deficiency leads to premature pup death as a result of severely reduced milk lipids. Furthermore, the expression of xanthine oxidoreductase (XOR), an essential factor for milk lipid secretion, is markedly lower in Cidea-deficient mammary glands. Conversely, ectopic Cidea expression induces the expression of XOR and enhances lipid secretion in vivo. Unexpectedly, as Cidea has heretofore been thought of as a cytoplasmic protein, we detected it in the nucleus and found it to physically interact with transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein β (C/EBPβ) in mammary epithelial cells. We also observed that Cidea induces XOR expression by promoting the association of C/EBPβ onto, and the dissociation of HDAC1 from, the promoter of the Xdh gene encoding XOR. Finally, we found that Fsp27, another CIDE family protein, is detected in the nucleus and interacts with C/EBPβ to regulate expression of a subset of C/EBPβ downstream genes in adipocytes. Thus, Cidea acts as a previously unknown transcriptional coactivator of C/EBPβ in mammary glands to control lipid secretion and pup survival.
