对于人类生物学与疾病来说，了解RNA结合蛋白如何控制遗传剪接代码是根本所在，更象能改变电影场景的电影剪辑。剪接异常变化往往牵涉到癌症和遗传性神经退行性疾病。
在译码人类基因组"剪接代码"的这一步骤中，加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的研究人员已对6个更高表达的RNA结合蛋白进行了综合分析，这些结合蛋白称为核不均一性核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoparticle ，hnRNP）。
这项研究在线发表于2月16日Cell出版社的新开放性期刊Cell Reports上，它陈述了多种RNA结合蛋白通过调节数千计基因的可变剪接如何互相合作地控制人类细胞中蛋白质的多样性。
在剪接过程中，不典型地编码蛋白质的片段称为内含子，从基因转录中被删除，其余序列称为外显子，被重新连接。结合RNA的蛋白质对剪接过程的控制很重要，它们结合的位置决定着RNA的哪一段在最后的基因转录中被留下或删除，在模式上与改变影片中情节的移除和插入场景，或为剪辑相同。
通过整合关于这些关键结合蛋白的大量信息，并广泛应用这些数据，这将给建立剪接预测模型和将来如胚胎干细胞一样的其他细胞研究提供基础。如果能了解这些蛋白如何一起发挥作用并相互影响来调节可变剪接，将为合理设计药物提供重要的线索。
此项研究所强调的那些数据绘制出人类细胞中6个主要的核不均一核糖核蛋白（hnRNP）的功能性结合位点，这些数据通过全基因组方法获得，其中全基因组方法包括定制的剪接敏感芯片、确定全基因组结合位点（CLIP-seq）的RNA测序和高通量测序。
已确定了这些hnRNP蛋白的数千计结合位点和可变剪接事件，这些蛋白令人惊讶地互相结合并互相调节，其他RNA结合蛋白的整个网络系统表明这些蛋白对于细胞的自身稳定很重要。
在这项研究中，被RNA结合蛋白特异靶向的基因也经常涉及癌症。数以千计的遗传突变出现在癌症中，它们大部分出现在剪接期间被移除的内含子里面；但是，内含子区域是调节性hnRNP蛋白通常结合的位置所在。
这项研究发现表明了hnRNP蛋白间复杂且互为补充关系的一种前所未有的深度和它们的可能赋于细胞强壮的剪接目标。RNA结合蛋白的编排不仅对细胞自身稳定很重要，也通过绘制基因上结合位点与所有调节区域的位置揭示这一过程的瓦解如何引起疾病，也可能是一种干预途径。
此研究部分资金由美国NIH和圣地亚哥干细胞研究计划提供。（生物谷bioon.com）
doi:10.1016/j.celrep.2012.02.001
PMC:
PMID:
Integrative Genome-wide Analysis Reveals Cooperative Regulation of Alternative Splicing by hnRNP Proteins
Stephanie C. Huelga, Anthony Q. Vu, Justin D. Arnold, Tiffany Y. Liang, Patrick P. Liu, Bernice Y. Yan, John Paul Donohue, Lily Shiue, Shawn Hoon, Sydney Brenner, Manuel Ares, Gene W. Yeo
Summary Understanding how RNA binding proteins control the splicing code is fundamental to human biology and disease. Here, we present a comprehensive study to elucidate how heterogeneous nuclear ribonucleoparticle (hnRNP) proteins, among the most abundant RNA binding proteins, coordinate to regulate alternative pre-mRNA splicing (AS) in human cells. Using splicing-sensitive microarrays, crosslinking and immunoprecipitation coupled with high-throughput sequencing (CLIP-seq), and cDNA sequencing, we find that more than half of all AS events are regulated by multiple hnRNP proteins and that some combinations of hnRNP proteins exhibit significant synergy, whereas others act antagonistically. Our analyses reveal position-dependent RNA splicing maps, in vivo consensus binding sites, a surprising level of cross- and autoregulation among hnRNP proteins, and the coordinated regulation by hnRNP proteins of dozens of other RNA binding proteins and genes associated with cancer. Our findings define an unprecedented degree of complexity and compensatory relationships among hnRNP proteins and their splicing targets that likely confer robustness to cells.
