近日，英国和美国的研究人员发现健康个体存在许多这样的变异，因基因功能缺失而导致囊肿性纤维症和肌肉萎缩症等疾病。论文的作者表示，这项研究有助于研究人员区分常见无害的遗传变异和罕见危险的遗传变异，从而更好地查明突变导致的疾病。相关论文发表在近期的Science杂志上。
这项研究来自于千人基因组计划，一个大规模国际个人基因组研究，旨在提供关于人类基因组变异的全面资源，千人基因组计划将加快遗传病患者个性化医疗的发展。
该研究团队分析了185例来自欧洲、亚洲、非洲的个体基因组，为了寻找那些导致基因无法表达蛋白的变异和突变。
尽管之前的研究已经表示在一般大众中存在这样导致功能缺失的变异，但是它们并未得到重视。这是首次我们在个体间功能基因里明确这些变异基因。
这项研究表明，没有人拥有完整的功能基因。平均每个人有20个基因的两个拷贝都不起作用。
“该项研究总共鉴定了253个这种类型的基因。这就意味着在人类中至少有1%的基因可以被关闭而不会引发严重的疾病，”论文共同作者耶鲁大学生物信息学Mark Gerstein和Albert L. Williams教授解释说。
论文作者说，对健康基因组中导致功能缺失的变异进行归类在临床上显得十分重要，因为医生们开始利用个体化遗传分析来进行疾病诊断和治疗。
作者之一韦尔科姆基金会桑格研究所Chris Tyler-Smith博士说，我们的研究对当前在患者中进行的DNA测序研究来说也是有益的。常见的导致功能缺失的变异一般都出现在那些可以关闭而不引发疾病的基因上。
研究人员也发现了大量极其罕见的变异。Daniel 博士说，“我们相信从人类疾病的潜在致病原因来说，这些都是最令人感兴趣的。”
这项研究也表明了，在导致功能缺失的变异中，多达25%的变异与大段的DNA有关（亦即结构变异），而非单个碱基对的突变，这被认为是遗传变异的主要原因。耶鲁大学团队还未完成对人类基因组结构变异的详细描述，这是他们在千人基因组计划中的主要工作。耶鲁大学团队同时还对非编码DNA区域进行研究，这些区域占据了基因组的大部分。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1126/science.1215040
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PMID:
A Systematic Survey of Loss-of-Function Variants in Human Protein-Coding Genes
Daniel G. MacArthur, Suganthi Balasubramanian, Adam Frankish, Ni Huang, James Morris, Klaudia Walter, Luke Jostins, Lukas Habegger, Joseph K. Pickrell, Stephen B. Montgomery,
Genome-sequencing studies indicate that all humans carry many genetic variants predicted to cause loss of function (LoF) of protein-coding genes, suggesting unexpected redundancy in the human genome. Here we apply stringent filters to 2951 putative LoF variants obtained from 185 human genomes to determine their true prevalence and properties. We estimate that human genomes typically contain ~100 genuine LoF variants with ~20 genes completely inactivated. We identify rare and likely deleterious LoF alleles, including 26 known and 21 predicted severe disease–causing variants, as well as common LoF variants in nonessential genes. We describe functional and evolutionary differences between LoF-tolerant and recessive disease genes and a method for using these differences to prioritize candidate genes found in clinical sequencing studies.
