近日，国际著名杂志Nature Chemical Biology杂志刊登了来自芝加哥大学，中科院上海药物研究所等处的研究人员的最新研究成果“Thymine DNA glycosylase specifically recognizes 5-carboxylcytosine-modified DNA”，文章中，研究者在之前研究基础上，进一步探讨了人类胸腺嘧啶DNA糖基化酶的结晶结构，以及分子机制。
文章的通讯作者是芝加哥大学的华裔科学家何川教授，其早年毕业于中国科学技术大学，之后获得麻省理工博士学位，现任芝加哥大学化学系教授，北京大学化学与分子工程学院长江学者讲座教授。参与这项研究的还包括上海药物研究所蒋华良研究员等。
在高等生物中比较普遍的DNA修饰方式主要是胞嘧啶甲基化，生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），这一过程可以通过Tet家族双加氧酶（dioxygenases），转化成另外一种修饰形式：5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。这些表观遗传学修饰也被称为DNA的第5种和第6种碱基。
去年芝加哥大学与中科院研究人员合作，发现了Tet双加氧酶可以将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），之后5caC会被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（thymine DNA glycosylase，TDG）识别并消化。但是TDG具体的作用机制，研究人员还不是很清楚。
在这篇文章中，研究人员解析了人类胸腺嘧啶DNA糖基化酶（hTDG），通过获取包含有5caC，或者模拟基团双链DNA复合物中hTDG催化位点的结晶结构，进一步分析了这一关键酶的作用机制。
研究人员还结合生化实验和生物信息学分析方法，发现5caC能被hTDG活性位点特异性识别，这证实了TDG在哺乳动物5mC去甲基化过程中扮演的重要角色。
DNA修饰与许多重要的生物过程，如胚胎发育和细胞周期调控都息息相关，而多个癌症也表现出异常的DNA修饰模式。一直以来科学家们对于DNA修饰中的一个重要环节——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的过程不清楚，而去年发表的Science文章解答了这一迷题：研究人员证明了Tet在体内和体外实验中都能将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），并且进一步TDG敲除实验也说明5caC的积累，这些研究数据都表明5mC转变成5caC，继而被消化的过程是DNA去甲基化的一条重要途径。
除此之外去年北卡罗来纳州大学的研究人员还发现了两种新型的DNA碱基：5fC（5-胞嘧啶甲酰）和5caC（5-胞嘧啶羧基）。这是新发现的第7、8种DNA碱基，改写原有教科书理论。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nchembio.914
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PMID:
Thymine DNA glycosylase specifically recognizes 5-carboxylcytosine-modified DNA
Liang Zhang, Xingyu Lu, Junyan Lu, Haihua Liang, Qing Dai, Guo-Liang Xu, Cheng Luo, Hualiang Jiang & Chuan He
Human thymine DNA glycosylase (hTDG) efficiently excises 5-carboxylcytosine (5caC), a key oxidation product of 5-methylcytosine in genomic DNA, in a recently discovered cytosine demethylation pathway. We present here the crystal structures of the hTDG catalytic domain in complex with duplex DNA containing either 5caC or a fluorinated analog. These structures, together with biochemical and computational analyses, reveal that 5caC is specifically recognized in the active site of hTDG, supporting the role of TDG in mammalian 5-methylcytosine demethylation
