近日，哥本哈根大学的诺和诺德蛋白质研究基金会中心科学家和他们的国际合作者已经成功地获得了DNA损伤修复过程中数以千计步骤的大量分子快照。基于日常基本的恢复，细胞可以保持健康以及防止癌症的发展。这一研究结果将有助于揭开细胞究竟如何修复破碎的DNA、化疗如何影响细胞的运作，并协助发现副作用较少的新药物。
诺和诺德基金会蛋白质研究中心副教授Choudhary Chunaram说：“DNA修复是对保持细胞健康很重要。因此了解当DNA被破坏时，细胞如何进行沟通交流的分子细节将帮助我们认识细胞是如何保护自己的基因组的”。
博士后Petra Beli解释：“我们知道，例如化疗通过破坏癌细胞的DNA，进而杀死它们。这是因为快速增长的癌细胞比健康细胞对DNA损伤更为敏感。但究竟化疗如何在细胞水平上发挥作用仍是一个谜。一旦我们了解了化疗对肿瘤细胞的分子水平上的结果，我们在癌症患者治疗期间保护健康细胞”。
DNA损伤将威胁健康的细胞
每一天，日晒、周围环境因素以及正常细胞内的代谢过程会损伤细胞的DNA。这反过来又可以导致有缺陷的蛋白质的生产，如果没有修复会促使癌症的发生发展。
为了防止这些破坏性的影响，受损的DNA会触发一个精制的“报警系统”，它在细胞中会引发连锁反应，减缓损伤进程，促进大量分子修复受损的DNA。
Chunaram choudhary继续说：鉴定修复受损DNA过程中关键蛋白质可能有助于找到新的药物靶标。当药物作用靶向性不强时，使用这种特定药物能尽量减少副作用。
有待研究的东西还很多
有关DNA修复的研究开始很早，研究也多。但副教授Choudhary和他在剑桥和马克斯·普朗克研究所大学的研究小组是第一次揭示了在这个复杂过程中数以万计的分子信号。
Petra Beli说：我们首先使用辐射或化学药物使得细胞的DNA受损，然后使用质谱技术精确地测定DNA受损过程中蛋白质及其化学修饰物。
这使我们能够跟踪研究DNA修复过程中数以千计的蛋白质修饰物，了解了生化信号网络如何调控的以及“警报系统”是如何工作的。
研究人员还要根据实验数据进一步充分认识这些新发现的信号传导通路的意义和影响。相关文章“蛋白质组学研究发现DNA损伤反应中THRAP3发挥重要作用”发表在《分子细胞》杂志上。（生物谷：Bioon）
doi:10.1016/j.molcel.2012.01.026
PMC:
PMID:
Proteomic Investigations Reveal a Role for RNA Processing Factor THRAP3 in the DNA Damage Response.
Petra Beli, Natalia Lukashchuk, Sebastian A. Wagner, Brian T. Weinert, Jesper V. Olsen, Linda Baskcomb, Matthias Mann, Stephen P. Jackson, Chunaram Choudhary
The regulatory networks of the DNA damage response (DDR) encompass many proteins and posttranslational modifications. Here, we use mass spectrometry-based proteomics to analyze the systems-wide response to DNA damage by parallel quantification of the DDR-regulated phosphoproteome, acetylome, and proteome. We show that phosphorylation-dependent signaling networks are regulated more strongly compared to acetylation. Among the phosphorylated proteins identified are many putative substrates of DNA-PK, ATM, and ATR kinases, but a majority of phosphorylated proteins do not share the ATM/ATR/DNA-PK target consensus motif, suggesting an important role of downstream kinases in amplifying DDR signals. We show that the splicing-regulator phosphatase PPM1G is recruited to sites of DNA damage, while the splicing-associated protein THRAP3 is excluded from these regions. Moreover, THRAP3 depletion causes cellular hypersensitivity to DNA-damaging agents. Collectively, these data broaden our knowledge of DNA damage signaling networks and highlight an important link between RNA metabolism and DNA repair.
