关键词： Nature 染色体 组装 新机制 DNA 基因 突变
染色体是相对大的分子，展开后的长度可以达到人的手臂那么长，尽管如此，实际上，染色体还是被限制在细胞核的狭小空间中，而且尺寸在微米级别。
染色体，遗传学的分子基础，自从1882年被研究者Walther Flemming发现后，保持了长达130年的神秘性。近日，来自居里研究院和马萨诸塞大学医学院（UMMS）的研究者通过研究揭示了染色体复杂结构的一个新的层面，研究者发现染色体可以折叠成一系列连续的类似于纱线的结构（yarns），这些纱线结构包含了一些基因簇以及调节元件，而且让它们互相接触联系，并且让其在染色体发育的时候共同协同工作发挥作用。相关研究成果刊登在了近日的国际著名杂志Nature上。
染色体是相对大的分子，展开后的长度可以达到人的手臂那么长，尽管如此，实际上，染色体还是被限制在细胞核的狭小空间中，而且尺寸在微米级别。而且，每一个细胞核中有多个染色体的存在。人类有23对染色体，为了好好利用细胞核的狭小空间，染色体在三维立体的细胞核中被折叠，紧密聚集以及混合在一起。那么染色体填满细胞核就像意大利通心粉那样折叠在碟子中吗？研究者Elphege表示，当然不是这么简单了，染色体折叠成一定的样式，然后不断转变，确保其正常功能的行使。
染色体像一连串的小纱线结构
研究者Dekker表示，我们通常都很清楚，单个基因上的DNA会缠绕在核小体上形成经典的串珠状态结构（beads-on-a-string），而我们的研究揭示了这种串珠状结构瓦解形成了纱线的串联结构（yarns-on-a-string），在这种结构中，一个纱线结构就是一组基因结构。这种染色体所形成的结构阐释了一种前所谓之的染色体高级折叠形式，而研究者认为这才是基因组形成最基础的组织形式。这些类似小球结构的纱线结构由蔓延的数百万个碱基对构成，四种碱基A、T、C、G是形成基因组的最基本单元，人类的DNA包含了30亿个碱基对；令研究者更为吃惊的是染色体的空间折叠形式可以和它们的功能组织形式连接会和。染色体的这种折叠样式积聚起来形成很多相同的纱线结构。
然而在这种纱线结构中不仅仅含有基因，还有所谓的基因组调节元件，能够像开关一样控制相邻基因的活性，研究者在染色体的这种纱线结构中也发现了调节基因功能的调节元件；纱线结构中一系列基因可以和调节元件接触联系，在染色体发育阶段调节众多基因的活性。研究者的研究发现可以弄清楚长期以来的遗传学研究上的一些神秘现象，比如为什么DNA的突变可以终止其对于数千个基因甚至百万个碱基对缺失的影响。研究者Dekker表示，细胞核充满了很多基因，细胞时刻都在调控基因的正确开关以确保机体功能的正常行使。
破坏染色体的纱线结构会导致其所含所有基因的行为异常，染色体的三维组织结构允许位于远端的基因组元件之间聚合在一起并且相互作用反应。在染色体发育阶段的某个时间点，完全有可能去调节相距较远的基因间的反应活性，但是这实际上仅仅是在物理层面上的接触，而且还是在纱线结构中进行接触反应。这种组织形式的不利因素是改变纱线结构的单独突变可以影响到整个组的所有基因。
三维折叠效应提供了通过染色体的捷径
研究者Job Dekker从事的是染色体的构象获取技术，研究者通过学习X染色体的临界区域（即X染色体的失活中心）发现了一些法则，研究者现在知道了染色体折叠的一些原则，正如之前在小鼠和人类X染色体研究中获得的。超越染色体生物学的基础理解，研究者的这项研究为学习人类的某些疾病也打开了一扇亮窗，比如因为DNA序列突变所引起的家族遗传病。有时候突变并不会引起基因功能的直接缺失，而是会影响该基因临近的调节元件。在染色体中发现这些突变看似好像是大海捞针一般，因为科学家目前并不知道哪些基因和哪些调节元件相邻，探寻这些突变目前的方法直指染色体的某些区域，就是寻找到染色体纱线结构所包含的行为异常基因所相邻的调节元件。（生物谷：T.Shen编译）
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doi:10.1038/nature11049
PMC:【Epub ahead of print】
PMID:
Spatial partitioning of the regulatory landscape of the X-inactivation centre.
Nora EP, Lajoie BR, Schulz EG, Giorgetti L, Okamoto I, Servant N, Piolot T, van Berkum NL, Meisig J, Sedat J, Gribnau J, Barillot E, Blüthgen N, Dekker J, Heard E.
In eukaryotes transcriptional regulation often involves multiple long-range elements and is influenced by the genomic environment. A prime example of this concerns the mouse X-inactivation centre (Xic), which orchestrates the initiation of X-chromosome inactivation (XCI) by controlling the expression of the non-protein-coding Xist transcript. The extent of Xic sequences required for the proper regulation of Xist remains unknown. Here we use chromosome conformation capture carbon-copy (5C) and super-resolution microscopy to analyse the spatial organization of a 4.5-megabases (Mb) region including Xist. We discover a series of discrete 200-kilobase to 1 Mb topologically associating domains (TADs), present both before and after cell differentiation and on the active and inactive X. TADs align with, but do not rely on, several domain-wide features of the epigenome, such as H3K27me3 or H3K9me2 blocks and lamina-associated domains. TADs also align with coordinately regulated gene clusters. Disruption of a TAD boundary causes ectopic chromosomal contacts and long-range transcriptional misregulation. The Xist/Tsix sense/antisense unit illustrates how TADs enable the spatial segregation of oppositely regulated chromosomal neighbourhoods, with the respective promoters of Xist and Tsix lying in adjacent TADs, each containing their known positive regulators. We identify a novel distal regulatory region of Tsix within its TAD, which produces a long intervening RNA, Linx. In addition to uncovering a new principle of cis-regulatory architecture of mammalian chromosomes, our study sets the stage for the full genetic dissection of the X-inactivation centre.
