2012年10月10日 讯 /生物谷BIOON/ --来自美国佛罗里达州斯克里普斯研究所的研究人员开发出一种新的方法来筛选RNA与小分子之间的三百万多种相互作用的组合以便鉴定出RNA上的最佳作用靶标和最有前途的潜在药用化合物。这种新技术可能导致人们开发出更加有效的药物。
最近的研究鉴定出RNA是一种分子开关,控制着许多细胞事件,如基因表达,从而使得RNA成为小分子的一种有吸引力的作用靶标,其中这些小分子可以是化学遗传探针,分子工具或潜在的药物。
然而,迄今为止,关于小分子结合到RNA上的哪些部分(结构基序)方面的信息一直比较稀少,因而这就阻碍着这个有希望的进行研究和开发的领域。而这正是这项新研究所要解决的问题。
斯克里普斯研究所副教授Matthew Disney说,“我们第一次能够通过筛选数百万种RNA-配体组合来研究哪些类型的小分子将是靶向RNA的较好的主要药物。比如,在病毒基因组中,RNA折叠成导致疾病产生的发夹环结构,但是我们并不知道我们应当重点关注哪些发夹环。在这项研究中,我们能够确定这些结合到小分子上的RNA基序(包括发夹环在内)和结合到RNA上的小分子类型。”
Disney注意到,人们应当能够筛选更大的和化学上更加多样性的小分子文库以便找到更多能够识别RNA的配体,以及更多的小分子偏好的RNA基序。这种新的方法可能能够被用来构建出容易访问的偏好结合到RNA上的小分子文库。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1038/ncomms2119
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Identifying the preferred RNA motifs and chemotypes that interact by probing millions of combinations
Tuan Tran & Matthew D. Disney
RNA is an important therapeutic target but information about RNA–ligand interactions is limited. Here, we report a screening method that probes over 3,000,000 combinations of RNA motif-small molecule interactions to identify the privileged RNA structures and chemical spaces that interact. Specifically, a small molecule library biased for binding RNA was probed for binding to over 70,000 unique RNA motifs in a high throughput solution-based screen. The RNA motifs that specifically bind each small molecule were identified by microarray-based selection. In this library-versus-library or multidimensional combinatorial screening approach, hairpin loops (among a variety of RNA motifs) were the preferred RNA motif space that binds small molecules. Furthermore, it was shown that indole, 2-phenyl indole, 2-phenyl benzimidazole and pyridinium chemotypes allow for specific recognition of RNA motifs. As targeting RNA with small molecules is an extremely challenging area, these studies provide new information on RNA–ligand interactions that has many potential uses.