2012年10月10日 讯 /生物谷BIOON/ --铁硫蛋白IspH在几种病原体的萜烯代谢中发挥着关键性作用。这种反应机制为人们开发新的抗生素(特别是抵抗疟疾和肺结核病的抗生素)提供一种新的方法。在研究这种酶中，来自德国慕尼黑工业大学(Technische Universitat Munchen)的研究人员发现一种之前人们并不知道的反应：IspH接受两类完全不同的分子为它的搭档。这一令人吃惊的发现为人们战胜传染病提供新的思路。相关研究结果于近期刊登在Nature Communications期刊上。
萜烯( terpene)是最为庞大和最为多样化的天然化合物之一，胆固醇和雌激素就是大家熟悉的例子。在所有有机体中，萜烯的生物合成起始于两种构建单元(building block)：异戊烯二磷酸(isopentenyl-diphosphate, IPP)和二甲烯丙基二磷酸(dimethylallyl diphosphate, DMAPP)。然而，哺乳动物和细菌利用不同的生物合成途径来完成这种合成。在细菌和致病微生物中，酶IspH催化IPP和DMAPP产生的最后一步。因此，多年以来，科学家们就已认识到IspH有潜力作为一种攻击靶点从而有助于人们开发出抵抗疟疾和肺结核病的药物。
如今，来自慕尼黑工业大学的Michael Groll教授和Ingrid Span博士在这个领域取得一项重要的突破。他们与来自美国伊利诺伊大学的Eric Oldfield教授及其研究团队一起发现某些抑制酶 IspH的炔类化合物。利用 X射线晶体学技术，他们发现这种酶不仅结合几种炔类化合物到它的活性位点，而且还对它们进行修饰。通过加入水分子到乙炔基团(acetylene group)上，从而将炔类化合物转化为醛或酮类物质。Ingrid Span解释到，“通常，酶只与一种特异性底物发生反应。因此，我们吃惊地发现 IspH能够与两类完全不同的分子发生反应。”
IspH上的活性位点的结构和位置具有灵活性。这种酶是由三种结构单元组成的，并且在这三个结构单元的中心存在着一种立方体结构的铁硫簇。这种不同寻常的结构使得这种酶能够完成一种具有挑战性的反应：将烯丙醇(allyl alcohol )转化为上述两种萜烯组分的混合物。尽管铁硫蛋白在正常情形下作为一种电子传递体，但是酶IspH将底物直接结合到它的铁硫簇上。
除了乙炔水合酶和固氮酶，IspH是已知第三种催化炔类化合物转化的酶。此外，在此之前，人们还没发现能够催化这种反应的含铁催化剂。因此，IspH的这种新发现的性质可能能够有助于人们开发出新的活性药物成分。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1038/ncomms2052
PMC:
PMID:
Discovery of acetylene hydratase activity of the iron–sulphur protein IspH
Ingrid Span, Ke Wang, Weixue Wang, Yonghui Zhang, Adelbert Bacher, Wolfgang Eisenreich, Kai Li, Charles Schulz, Eric Oldfield & Michael Groll
The final step of the methylerythritol phosphate isoprenoid biosynthesis pathway is catalysed by the iron–sulphur enzyme IspH, producing the universal precursors of terpenes: isopentenyl diphosphate and dimethylallyl diphosphate. Here we report an unforeseen reaction discovered during the investigation of the interaction of IspH with acetylene inhibitors by X-ray crystallography, Mößbauer, and nuclear magnetic resonance spectroscopy. In addition to its role as a 2H+/2e− reductase, IspH can hydrate acetylenes to aldehydes and ketones via anti-Markovnikov/Markovnikov addition. The reactions only occur with the oxidised protein and proceed via η1-O-enolate intermediates. One of these is characterized crystallographically and contains a C4 ligand oxygen bound to the unique, fourth iron in the 4Fe-4S cluster: this intermediate subsequently hydrolyzes to produce an aldehyde product. This unexpected side to IspH reactivity is of interest in the context of the mechanism of action of other acetylene hydratases, as well as in the design of antiinfectives targeting IspH.
