2012年10月11日 讯 /生物谷BIOON/ --研究人员首次详细地描述神经降压素(neurotensin)如何与它的受体相互作用，其中神经降压素是一种调节大脑中神经细胞活性的神经肽激素。他们的研究提示着这种神经肽激素利用一种新的结合机制来激活一类被称作G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)的受体。相关研究结果于近期刊登在Nature期刊上。
来自美国国家神经性疾病和中风研究所的研究人员Reinhard Grisshammer博士说，“了解这种肽如何结合到它的受体应当有助于科学家们设计出更好的药物。”
神经降压素结合到它的受体启动神经细胞内一系列反应。之前的研究已表明神经降压素可能参与帕金森疾病、精神分裂症、温度调控、疼痛和癌细胞生长。
Grisshammer博士和他的同事们利用X射线晶体学证实当结合到神经降压素时，这种受体在原子水平细节上看起来像什么。他们的结果提供最为直接和详细的图片来描述这种相互作用，并且这种相互作用可能改变科学家们开发靶向类似的神经肽受体的药物的方式。
神经降压素受体和其他GPCR属于一个大的膜蛋白家族，它们能够被一系列被称作配体的分子所激活。在这项研究中，研究人员发现神经降压素结合到它的受体的外面，即正好在这种受体的表面。这些结果提示着神经肽以一种与较小的配体不同的方式激活GPCR。
产生很好衍射性能的结合着神经肽的GPCR晶体是非常困难的。Grisshammer博士和他的同事们花费数年才获得关于这种神经降压素受体的研究结果。他们利用重组基因技术来构建出一种稳定的神经降压素受体版本，它能够紧密地结合神经降压素。与此同时，他们利用最新的方法获得结合着一种较短的神经降压素版本的神经降压素受体的晶体。
这些研究结果是首次X射线晶体学研究来发现一种神经肽激动剂是如何结合到神经肽GPCR之上。然而，还需更多的研究来完全理解这种GPCR的详细信号转导机制。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.1038/nature11558
PMC:
PMID:
Structure of the agonist-bound neurotensin receptor
Jim F. White, Nicholas Noinaj, Yoko Shibata, James Love, Brian Kloss, Feng Xu, Jelena Gvozdenovic-Jeremic, Priyanka Shah, Joseph Shiloach, Christopher G. Tate & Reinhard Grisshammer
Neurotensin (NTS) is a 13-amino-acid peptide that functions as both a neurotransmitter and a hormone through the activation of the neurotensin receptor NTSR1, a G-protein-coupled receptor (GPCR). In the brain, NTS modulates the activity of dopaminergic systems, opioid-independent analgesia, and the inhibition of food intake; in the gut, NTS regulates a range of digestive processes. Here we present the structure at 2.8 Å resolution of Rattus norvegicus NTSR1 in an active-like state, bound to NTS8–13, the carboxy-terminal portion of NTS responsible for agonist-induced activation of the receptor. The peptide agonist binds to NTSR1 in an extended conformation nearly perpendicular to the membrane plane, with the C terminus oriented towards the receptor core. Our findings provide, to our knowledge, the first insight into the binding mode of a peptide agonist to a GPCR and may support the development of non-peptide ligands that could be useful in the treatment of neurological disorders, cancer and obesity.
