尽管近来对于G蛋白偶联受体（GPCR）的结构和功能的理解有了实质性的进展，但许多这些受体的特征依然很少。如今，两篇论文通过使基于配体或结构相似性的GPCR有机化，从而试图解决这一差距。
由于一些GPCR配体能够激活不相关的受体（例如，血清素（5-HT）能够激活GPCRs和离子通道），Shoichet和同事进行了一项开创性的基于配体的对A类GPCR（类视紫质）家族的分类工作，旨在了解与对这些受体更加传统的基于测序以及/或结构的分类相比，它是否能够产生意想不到的相互关系。
他们使用ChEMBL数据库以及chemoinformatic相似性整体方法计算了树状图和一种“期待值”（E值），它基于每种受体已知配体的化学特征评估了受体之间的距离有多近。
与基于序列的树状图——像预期的那样由成群的受体聚集在一起——形成对照的是，基于配体的树状图揭示了新的相互关系。例如，毒蕈碱型受体被与其他生物胺GPCRs分离开来，并向着趋化因子受体接近，虽然它们具有基于其orthosteric配体结合位点序列的较低水平的相似性。
有趣的是，许多根据它们的基于配体的相似性而变成邻居的GPCR并没有共享任何已知的配体，因此作者接下来进行了虚拟的筛选，旨在潜在确定候选因子。对于一对这样的相邻受体——κ鸦片受体(OPRK)和5-HT2B——一项体外实验表明，用这种方法鉴别的一种化合物对于这些类似的受体具有类似的抑制常数值。两种其他的新的GPCR对相对于这一发现也是类似的，这是第一次发现，一个配体与两者都结合在一起。
特别需要指出的是，485非-GPCR通过配体相似性，至少与一种GPCR息息相关。3对这样的目标也被进行了测试，并且表明它们分享了一个配体，包括趋化因子受体CXCR2和酪蛋白激酶1。因此，尽管这种方法具有重要的局限性，包括关于E值的50%的假阳性率，以及配体无法被它们的作用方式所识别（就是说，结合到orthosteric或变构部位），它对于识别具有合适的polypharmacological属性的分子是有价值的。
在Babu和同事写的论文中，对已经发布的解决GPCR结构（超过75，所有都属于A类家族）的数据进行的一项系统分析使得他们能够在3个主要的GPCR域之间确认关键的相同点：细胞外的、跨膜的（TM）以及细胞内的区域。作者指出，经过详细的观察，他们在7条α-螺旋线识别出一个24非共价联系网络，后者的保存贯穿整个结构（为有效和无效状态）。他们指出，这些接触点可能是一个进化上的保存的脚手架，并且能够有助于未来的GPCR建模和工程试验。
至于在受体激活期间的配体结合口袋和变化，大部分的配体接触残留物位于TM3、TM6，和TM7螺旋线（除了GPCRs CXCR4和神经降压素受体NTS1R），并且受体激活导致了常见的TM束重新排列。此外，鉴于TM3螺旋线上几乎所有的残留物都参与了基于捆绑到一个配体或G蛋白的保持受保护的螺旋线间接触，因此作者提出，TM3在GPCR折叠中扮演了一部分“结构与功能中心”的作用。
总之，这些方法可能有助于描述GPCR家族其他成员（例如未发现的配体（孤儿受体）或获得了高分辨率结构的成员）的特征，以及有助于识别新的配体，例如那些相对多个GPCR以及其他无关蛋白质家族具有理想的活性的配体。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nrd3959
PMC:
PMID:
G protein-coupled receptors: Finding common threads
Man Tsuey Tse
Despite substantial recent advances in the understanding of the structure and function of G protein-coupled receptors (GPCRs), many of these receptors remain poorly characterized. Now, two papers seek to help address such gaps by organizing GPCRs based on either ligand or structural similarities.
