关键词： 细胞凋亡 药物开发
线粒体在细胞凋亡中起重要作用。内源性和外源性的凋亡诱导信号可以引起线粒体细胞色素c的释放，从而致使Caspase－9和随后参与凋亡的其它关键酶相继被激活。调控细胞凋亡的关键因子为Bcl－2家族，该家族包括凋亡促进因子Bax、Bak、Bid以及凋亡抑制因子Bcl－2和Bcl－x。这些促进因子和抑制因子维护着平衡状态，一旦平衡被打破将引起疾病的发生。常见的内源性的诱导信号如DNA的损伤，而外源性信号则通过细胞表面的死亡受体CD95或TNF受体－1激活凋亡，这一途径的关键步骤是Caspase－8的激活。无论内源性还是外源性的凋亡途径最后都汇聚到Caspase－3，Caspase－3的激活最终导致凋亡的发生。Caspase酶属于半胱氨酸蛋白酶家族，是细胞凋亡的核心因子。该家族包括12个成员，可通过酶切前体蛋白产生细胞因子来调节抗体的生成和炎症反应。
正因为Caspase酶是调节细胞凋亡以及其它功能的关键因子，同时又属于蛋白酶，因此是药物开发的极好靶点。抑制或诱导Caspase酶活性均是调节细胞凋亡的途径，而目前最常用的还是抑制Caspase酶活性。另外，目前所开发的大多数Caspase酶抑制剂都是广谱抑制剂，因此既可以影响炎症过程也可以影响凋亡。最近的研究表明，致死率很高的败血症就同时涉及炎症反应和淋巴细胞过度凋亡这两个病理过程。
目前，一种称为“VX470（Pral鄄nacasan）”的凋亡抑制剂正处于开发过程中。该药物特异性的抑制Caspase－1（也称为白介素－1β转化酶），从而可以抑制炎症反应，用来治疗类风湿性关节炎，目前已经进入了Ⅱ期临床试验。另有人尝试利用Caspase酶来治疗HIV感染，这是一种基因治疗策略。科研人员把一种包含有HIV蛋白酶切位点的改造过的Cas鄄pase－3基因导入培养细胞。在正常状态下，Caspase－3没有活性，但当HIV感染细胞并开始第一轮复制时其活性被激活，导致该细胞的凋亡。如果在人体内也能产生上述结果，则有可能制造出一种新的HIV疫苗。
虽然Caspase酶是很好的药物靶点，但Caspase酶一般位于凋亡信号传导通路的下游。理论上讲，调节传导通路的上游因子有可能获得更为特异的药物，因为不同的凋亡信号采用不同的上游通路。由于上游事件主要依赖于蛋白－蛋白间的相互作用。因此了解蛋白结构和功能信息对于开发除Caspase酶外的其他凋亡相关蛋白调节剂是至关重要的。对于这些蛋白结构的了解也有助于小分子凋亡调节剂的开发。
Bcl－2蛋白的功能是抑制细胞凋亡，而Bcl－2抑制剂因能促进细胞凋亡而多用于抗肿瘤药的开发。有关研究发现，Bcl－2的蛋白相互作用区是一个相对小的结构域，因此有可能开发出抑制Bcl－2蛋白功能的小分子化合物，这种小分子化合物可具有抗肿瘤活性。位于美国圣迭戈的Idun公司正在与雅培公司合作开发这样的小分子抑制剂。目前，以凋亡为基础的候选药物研究进展最迅速的是美国Genta公司开发的G3139，这是一种Bcl－2的反义抑制剂，可以封闭调控Bcl－2蛋白的基因表达，目前已经进入治疗恶性黑色素瘤Ⅲ期临床阶段。
以凋亡为基础的治疗癌症药物的开发有两个难点必须考虑。第一是凋亡信号通路是一个非常复杂的网络，现在还不清楚癌症发生过程中凋亡信号通路到底哪一部分出了问题。如果特异性的抑制或激活某一因子未必能改变整个传导通路的状态，因为细胞可以通过其它调节因子进行代偿。第二是治疗癌症一般需要激活癌细胞凋亡，而人们通过干预措施来关闭一个生物学过程要比打开它容易得多，也就是说发现一个抑制剂要比发现激活剂更容易。
