关键词： 生物制品
根据《药品管理法》和《新生物制品审批办法》实施的经验，现作如下补充规定：
第一条 新生物制品与新药品难以区分者按以下办法处理。原则上按其用途，用作免疫预防者属生物制品；用作临床治疗者属药品；但该产品的生产工艺，质量控制标准及其检测方法接近生物制品者，虽属治疗用品仍按新生物制品审批程序申报，申报时需参考《新药审批办法》中有关技术要求。
在申请临床研究时所报资料除符合《新生物制品审批办法》要求外，尚需根据不同制品增加必要的新药申请临床研究的资料，并需在卫生部指定的临床基地或卫生部认可的单位进行临床研究，完成临床研究后需同时请西药分委员会的有关临床专家审评。
第二条 关于基因工程产品：
在未成立基因工程专门委员会之前，属于预防用疫苗、菌苗类基因工程制品，归生物制品分委员会审评；属于临床治疗用的激素、抗生素等类基因工程药品归西药审评分委员会审评。根据审评技术需要邀请有关专家参予审评，划分不明确的制品可参考补充规定第一条。
第三条 同一生物制品，不同单位申请审评或生产时，按以下不同情况办理：
1.同一制品在批准前，由几个单位几乎同时进行研究，虽然其工艺、质量标准大体相同，只要是各自独立研究的成果，均允许申报；
2.国内已批准的新制品，如有其他单位要求申报，应在生产工艺上有重大改进，并且其质量指标需明显地优于已批准的制品，否则不予受理；
3.如某生产单位采用国内已批准的新制品的生产工艺，首先需经卫生部同意，可通过技术转让办法获得该制品的新生物制品证书，然后按《新生物制品审批办法》第五章第十五条、二十条办理。
4.如某生产单位拟生产《药品管理法》执行前批准的制品或已过保护期的新制品，经卫生部同意后，向中国药品生物制品检定所(以下简称检定所)报送有关资料及连续生产的三批样品，经检定所复检和技术审核后，报部发给生产批准文号，抄送药审办。
第四条 对《新生物制品审批办法》中有些规定不明确部分，作如下解释：
1.《新生物制品审批办法》第二条"已批准生产的制品，凡有重大的生产工艺改革亦属本办法管理范围"。关于"重大的生产工艺改革"的涵义，因其情况多样，难以明确具体规定。凡属于此类情况者，由生产单位向检定所报送生产工艺改革和制品检定等有关资料，由检定所审核提出是否需按新制品审批。
2.《新生物制品审批办法》第五章第十五、二十条规定"接受技术转让单位可凭此证书向卫生部申请生产"。现规定接受转让的生产单位在申请生产文号时应向卫生部药审办提供以下资料：
(10具备《药品管理法》第二章所规定的条件；
(2)新生物制品证书付本及技术转让的合同书；
(3)接受技术转让后扩大试生产的技术总结及连续生产的三批中间试制产品制检记录和样品，经检定所检定或认可。
3.《新生物制品审批办法》第四章第十一条规定"凡研制一、二类制品，在菌毒种选种阶段即需进行人体观察或于小量试制后中间试制前需进行人体观察者，必须向卫生部提出特殊申请……"，对此"特殊申请"须提供以下资料。
(1)进行人体观察的特殊申请报告(包括研究的进展，申请目的，进行人体观察依据，国内外情况)；
(2)新生物制品的菌毒种或小试制品的抗原性、免疫原性、毒性、安全性、有效性，初步制备方法和初步稳定性等实验室资料及动物实验研究数据；
(3)准备进行人体观察的该制品全部原始制造及检定记录；
(4)拟进行人体观察的实施方案；
(5)填写新生物制品人体观察申请表。一般情况下特殊申请可不必附检定所检定报告。但凡申报单位有专门质量检定机构者必须有其检定部门的检定审查意见，否则不予受理；其他无专门检定部门的单位，需由检定所酌情做部分检定或审核认可。
4.《新生物制品审批办法》规定人体观察或申请生产的申请表中均需填写实验室检定审查并附检定所检验报告。申请表中实验室检定审查一栏，凡申报单位有专门质量检定机构者，由该检定部门负责对新制品进行全面检定后填写，签署意见，加盖检定专用章并附检定所检定报告；凡申请单位无专门质量检定机构者，可直接送检定所检定，或由检定所委托有关单位检定，"实验室检定审查"一栏由检定所负责填写并盖章。送检样品数量至少应为全检量的3倍。
5.申报第四类新生物制品生产者，需填写《体外诊断用品生产申请表》，申请时除按《新生物制品审批办法》的附件3申报资料要求外，其中资料2应包括诊断用品的生产工艺，质量控制标准(灵敏度、特异性、假阳性、假阴性、阳性预示值等，详见申请表及评价诊断试剂试验的标准)与国内外同类产品比较，及其临床或现场考核数据，并提供一定数量的制品，由检定所或检定所指定单位进行复核。
新生物制品分委员会一般仅对肝炎、出血热、艾滋病等重要传染病以及妊娠免疫诊断、肿瘤、血型和新发现的重要病原体的诊断用品进行审评。
除上述提到的诊断用品以外的一般体外免疫诊断用品按同样要求将资料报卫生部药审办，经审核并由检定所检定连续生产的3批中间试制产品，认为该制品符合规程要求，可不经生物制品分委员会讨论，由药审办直接报部，经卫生部审批后发给新生物制品证书或生产批准文号。
第五条 国外生产的生物制品(包括国际组织或其他国家无偿赠送)，拟在我国进行人体观察或推广使用时，按相应规定直接报卫生部审批。中外合作研究的新制品在国内者仍按我国新生物制品程序报批。
第六条 新生物制品审评过程中保密问题：
《新生物制品审批办法》第六章附则第22条对保密问题已作了规定，为此，凡申报新制品时不得向卫生部和药审办保密。为确保审评过程中申报单位的研究成果不致泄露，可将必须保密的内容(仅限于生产工艺中的关键技术)另写成一份资料，注明"绝密"字样，仅限在一定范围内审评，并由药审办负责保存和保密。
第七条 第一、二、三类制品申报人体观察及第四类体外诊断用品申报生产时一般以书面征求意见方式进行审评，必要时再召开审评会审评。
第八条 《新生物制品审批办法》规定第三类制品按新药办理。现考虑到此类制品的生产工艺、质量检定等要求，将这类制品改为按生物制品程序申报，其中临床研究部份按本补充规定"关于第三类新生物制品临床研究的技术要求"执行。在卫生部临床基地或卫生部认可的单位进行临床研究，正式投产后仍按(82)卫防字第35号文执行。但当这类制品中其生产工艺，质量控制标准及其检测方法基本符合生化药品者，仍按《新药审批办法》申报。
第九条 凡治疗用的新生物制品(包括基因工程产品)临床研究参照本补充规定第八条执行。
附：
编号 ：（ ） 制申产字第 号
体外诊断用品生产申请表
类别： 类
中华人民共和国卫生部制
研制单位填报项目
新制品名称：
规 格：(附英文名称)
组成成份：
制备工艺：
用法：
用途：
各组成成份的规格标准：
成品质量控制标准＃：
临床及现场考核研究项目及结论：
稳定性验实项目结论：
注意事项：
研制负责人：(签字)
申请单位：(盖章)
单位地址：
申请日期：
＃成品质量控制标准系指该产品的灵敏度，特异性，假阳性，假阴性，阳性预示值，阴性预示值，Youden指数，一致性(粗一致性，调整一致性)可靠性(重复性变异系数)。
实验室检定审查：(附中国药品生物制品检定所检验报告)
检验人：(签名)
检验单位：(盖章)
负责人：
日期：
卫生部药品审评委员会生物制品分委员会意见
生物制品分委会：
日期：
主任：(签名)
附：评价诊断试剂试验的标准
评价诊断试剂试验标准应包括两方面：真实性(validity)和可靠性(reliablity)。
1.真实性(validity)：真实性指测量值与实际值符合的程度。(诊断试验应能提供哪些人确实有病(真阳性)和哪些人确实无病(真阴性)的指标，这是试验的真实性)。评价真实性的两个指标：灵敏度(Sensitivity)及特异度(Specifity)。(在考核一种试验标准时，通常用同一试验方法分别对一组已知有病(真阳性)和另一组已知无病(真阴性)的人进行检查，然后比较二者的结果而确定这两个指标)。
灵敏度是试验检出有病(即阳性)的人占病人总数的比例，即真阳性率。特异度指试验检出无病(即阴性)的人占无病者总数的比例，即真阴性率。
表： 评价一个试验真实性的资料归纳表
试 验 有病(真阳性) 无病(真阴性)合计－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
阳 性 A B A +B
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
阴 性 C D C +D
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总 数 A+C B+D A+B+C+D
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灵敏度(真阳性率)=A/A+C×100%
特异度(真阴性率)=D/B+D×100%
假阳性率=B/B+D×100%
假阴性率=B/B+D×100%
除上述指标外，还可计算下列几种指标：
1)粗一致性(Crude agreement)=A+D/A+B+C+D×100%
2)调整一致性(adjustes agreement)=1/4(A/A+B+A/A+C+D/C+D+D/B+D)×100%
以上两个指标均说明诊断试验阳性与阴性结果均正确的百分比，亦反映试验的真实性。
3)约登指数(youden's index)=A/A+C+B/B+D-1
约登指数是将灵敏度与特异度之和减1，指数可从0～1。约登指数愈大，其真实性亦愈大。
2.可靠性(reliability)：可靠性是指试验在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度。如试验结果为均数，可用变异系数(coefficent of variation)表示。公式为CV=S/X×100%。S为标准差，X为平均值。
3.预示值(predictive value)：预示值是说明试验的诊断价值。试验阳性的预示值是指试验阳性者中患病者(真阳性)的可能性；试验阴性的预示值是指试验阴性者中为非病人(真阴性)的可能性。可用下列公式表示：
阳性试验的预示值＝A/A+B×100%
阴性试验的预示值=D/C+D×100%
4.试验可检出抗原或抗体的最低浓度及直线回归。
如有被检抗原或抗体的标准品，应列出诊断试验可检出抗原或抗体最低浓度，如1ng/ml或mIu/ml等，同时对不同抗原或抗体浓度进行检测，绘制直线回归图并计算回归系数。例如用单向环状免疫扩散法测得IgG浓度与琼脂免疫板上沉淀环直径的数据见下表。
表IgG浓度与沉淀环直径IgG浓度沉淀环直径
X(Iu/ml)y(mm)
1 4.00
2 5.5
3 6.2
4 7.7
5 8.5
IgG浓度(Ia/ml)
IgG浓度与沉淀环直径的散点图
直线回归方程的一般表达式为y＾=a+bX
具体计算方法请参考"卫生统计学"(杨树勤主编，人民卫生出版社，1986年)第103页。
附：第三类新生物制品临床研究的技术要求
第三类新生物制品是指人血液制品及由人和动物血液或组织等加工制成的免疫制剂。该类新制品在使用上虽然比较安全，但由于人的血液及组织，经过物理化学方法处理后，其原态可能有较大的变化；另外人血和组织本身也可能携带一些目前尚无法检测的病原，因此在制订临床研究计划及试验时应注意这方面可能带来的危险性。
新制品的临床研究包括临床试验和临床验证。我国创制或国外未批准生产，仅有文献报导的人血液制品、人和动物血液或组织加工的免疫制剂需进行临床试验；其他第三类新制品则进行临床验证。
临床试验
新制品的临床试验分三期进行：
I期临床试验，是在人体上进行新制品研究的起始期。
II期临床试验，即对照治疗试验期及扩大的对照治疗试验期。
III期临床试验，即新制品试产后的安全性考察期。
一、I期临床试验：
此期应根据需要与条件的可能逐步予以要求。
(一)目的意义：研究人对新制品的耐受程度并通过研究提出新制品安全有效的给药方案。
(二)I期临床试验的设计：必须由有经验的临床医生及研制人员根据实验室结果进行周密的试验设计和观察，并在有必要的设备条件下进行这一期试验。
(三)受试者：选择适宜的病人，以自愿为原则，男女数量最好相等，例数可在10至30例，怀孕妇女和儿童(除非妇产科或儿科方面的特殊需要)不作为受试者。
必需自始至终对受试者的安全与健康负责，必须准备好应付意外的急救措施，对用新制品后出现的不良反应要给予有效的治疗。
(四)初试剂量的确定：确定新制品的初试剂量必须十分慎重，以保证安全为原则。应由临床和研制人员根据已进行的动物试验数据共同讨论估计出一个预测剂量，然后以该预测剂量的分数量(一般不超过预测剂量的十分之一)作为人用的起始剂量，并应事先规定耐受性试验的最大剂量，一般以临床应用该类新制品单次最大剂量为限。从起始量至最大量之间用几个剂量级别，需视新制品的安全范围大小，根据需要而定。在达到最大剂量仍无毒副反应一般即可终止试验。如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。耐受性试验时，每名受试者只能接受1个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增与累积耐受性试验，以确保受试者安全。对有明显药理活性的新制品，起始剂量还应更小。
(五)给药途径：根据新制品的药理及用药目的选择给药途径。为安全起见，无论采用何种给药途径，均须准备好相应的抢救措施。
(六)药代动力学研究：应创造条件尽量采用灵敏的检测技术测定新制品的浓度，以研究单剂给药的药代动力学。药代动力学研究对于指导临床安全有效的使用制品具有特殊重要意义。
(七)结果的观察和记录：使用制品后必须仔细观察各项效应并作好详细记录，尽量采用灵敏的及性能良好稳定的实验仪器，由技术熟练的实验人员操作，以便得到可靠结果。
各项实验结果均应进行统计学处理。必须有完整详细的实验记录和写出正式书面报告。
二、II期临床试验
此期是新制品临床评价最重要的一期，应严格要求，可分两个阶段进行。
第一阶段：
(一)目的意义：在有对照组的条件下详细考察新制品的疗效、适应症和不良反应。
(二)试验设计：必须由有经验的临床医生和研制人员共同拟订周密细致的治疗试验计划。计划中应包括：病例选择标准，对照组的设置，各项检查指标，剂量与疗程以及使用方法，疗效标准和统计处理方法等。
(三)病例选择：确定病例选择的标准及试验过程中排出病例的标准，受试病例必须有明确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病人，在某些情况下也可采用门诊病人，但必须能满足试验设计中规定的各项要求，选择一个条件较好的医院进行。
(四)对照组：在本阶段临床试验中必须十分强调设对照组的重要性，取得病人的密切合作。对照组病人在数量上以及病情轻重程度上都应与受试的新制品组近似。要作到随机分组。由于病人和医生的主观精神因素都可能对制品疗效的判断产生不小影响，因此，为了能有效地排除病人和医生对制品的主观偏见，尽量采用双盲法进行临床观察。这就要求对照制品的外形与受试新制品完全一样，使病人或进行具体观察疗效的医生无法区分，只是在结束试验时才揭晓进行统计学分析。对照组有两种：已知制品对照组和安慰剂对照组。已知制品采用常用的有效治疗用制品。使用安慰剂对照和双盲法试验是为了排除非制品本身的治疗效应。但采用安慰剂对照必须十分慎重，以对病人不造成损害为前提，通常只用于慢性轻症患者，急重病人不允许采用，而应选用已知有效制品为对照。
(五)剂量与疗程：新制品的剂量可根据I期临床试验结果而定，一般都是采用一种固定剂量。如需多次给药，可根据其血浆半衰期来确定给药间隔时间。治疗疗程长短视病情而定，急性疾病使用数日至1到2周，慢性疾病使用数周至数月不等。
(六)药代动力学研究：有可能时，由有经验的临床医生与研制人员密切合作进行药代动力学研究，观察体液中制品浓度与疗效及毒性关系。
(七)结果观察和记录：在制品使用期间应详细观察和记录各项指标，定期作化验检查及其他检查，采用灵敏的仪器并由技术熟练的实验人员进行操纵。此外，还应密切注意是否出现一些未意料到的不良反应，对此应做好抢救和记录，并不断追踪观察。
(八)疗效判断：一般分四级，痊愈，显效，有效，无效。各级的判断标准应根据不同病种具体制订。
第二阶段：
这是第一阶段的延续，目的是在较大范围内对新制品进行评价。要求在第一阶段基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位使之不少于３个。对此阶段的各项要求与第一阶段基本相似，但一般不要求双盲法。
II期临床试验所需病例数：为证明新制品的疗效所需的Ⅱ期临床试验的病例数(一般应不少于200例，其主要病种不少于100例)。应严格按照统计学要求，不得随意剔除受试病例。必须另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。特殊病种及其他特殊情况所需病例数可视情况而定。
为了获得新制品安全性的初步概念，对那些可能在临床上长期使用的新制品，在Ⅱ期临床试验中，应积累使用半年至一年的适量病例。
I～II期临床试验的总结：临床医院将II期临床试验的所有结果进行统计学处理和评价，并做出相应的结论，与I期结果一起，写出正式的新制品临床试验总结。
三、III期临床试验
新制品得到卫生部门批准试产之后，即应进行第Ⅲ期临床试验，目的是对该新制品进行社会性考察与评价，重点了解长期使用后出现的不良反应以及继续考察新制品的疗效。
临床验证
目的意义：主要考察新制品疗效和毒副反应，与原用制品对照组进行对比验证。在原制品无法解决时，亦可与同疗效的制品进行对比。
验证设计：必须由有经验的临床医生拟订验证计划，计划中应包括：病例选择标准，对照组设置要求，各项检查指标，剂量与疗程以及使用方法，疗效标准和统计处理方法等。
病例选择：应选择合适的病人，有明确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病人，在某些情况下也可采用门诊病人，但必须能满足验证设计中所规定的各项要求。所需病例数一般应不少于50例(其主要病种不少于30例)或视情况而定。必须另设对照组，其病例数根据专业及统计学要求而定。
