应FDA要求，4月7日，辉瑞同意暂时停止销售止痛药Bextra。 FDA没有就“撤回Bextra的决定是否因为有关副作用的新信息。FDA对于Bextra的意见是：1、没有关于长期使用Bextra后心血管安全性的适当数据。在动脉血管旁路搭桥手术后短期使用也有心血管事件的风险。2、严重皮肤反应可能导致死亡。3、和非甾体解热镇痛药比较没有优势。 辉瑞在一份声明中作了回应：“虽然不同意FDA提出的有关Bextra的所有危险，但仍然尊重FDA的意见”，同意在与FDA斡旋期间停止销售Bextra，并且将努力与FDA协商以寻求Bextra的重新上市。 此外，欧洲药品管理局也要求辉瑞暂停Bextra在欧盟的销售，并将根据COX-2抑制剂的调查结果，考虑是否重新批准Bextra上市。欧洲药品管理局将在4月18～21日召开会议对相关问题进行讨论，并公布最终结果。作为回应，辉瑞也将Bextra暂时从欧洲市场撤回。 在FDA网站上(http：//www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/default.htm)，FDA宣布了一项新规定。FDA宣称，对于有潜在的心血管事件或胃肠道出血风险的药物，都必须在药盒上标明警告标签，并附上用药指导说明。这项新规定不仅是针对COX-2抑制剂，还包括了非选择性非甾体抗炎药，如布洛芬和萘普生。涉及到的一系列药物在FDA官方网站上可以找到。 FDA药品评价与研究中心代理主任Steven K. Galson博士说：“这是对数百万每天依靠这些药物的美国人的健康来说，是一种保护和进步。” 此外，FDA表示，将谨慎核查默克恢复万络上市的任何提议。” 瑞士联合银行(UBS)证券分析员Carl Seiden说：“这是一个灾难。我们一直认为可以继续销售Bextra，现在希望只涉及Bextra，而不包括西乐葆。”如果二者均被涉及，意味着辉瑞的全球收入将损失5.6亿美元。 在持续低糜数日之后，当日纽约证券交易所的辉瑞股票下降了4美分，股票收盘价格为26.90美元。 消费者称，对于Bextra的撤出，他们表示支持，认为FDA早该采取行动了。 然而，为何直到2005年才提出终止销售?华盛顿消费者联盟资深政策分析家Jeannine Kenney认为，FDA不应该只采取这些行动，国会应当通过新的法律。麻萨诸塞州民主党员Senator Edward M. Kennedy在一份声明中称，应该赋予FDA更多权利。 也有批评直接指向FDA，称FDA与企业过于亲密而导致管理不当。2月，FDA召集的医生顾问咨询小组已经公布了诸如此类的副作用，在Bextra能否继续销售的问题上仅以17-13票勉强通过。据悉，该次顾问小组成员包括了数名辉瑞公司的前任顾问。 2004年9月，在默克自动撤出止痛药万络之后，FDA对包括Bextra在内相似药物进行了重新审核。从那时起，曾每日治疗上百万人的COX-2抑制剂，都面临着从市场上撤出的危险。COX-2抑制剂不但招致FDA的严密核查，而且也导致了相关制药企业的财政危机。 去年西乐葆总销售额为33亿美元，Bextra的总销售额为13亿美元。目前，两种药的销售额只是去年秋天的一半。 链接一 COX-2抑制剂悲欢喜乐大事记 ●1998年12月，美国FDA批准首个COX-2抑制剂西乐葆上市，用于治疗类风湿性关节炎与骨关节炎。西乐葆被归类于非甾体消炎药类别，它由辉瑞公司生产。 ●1999年5月，美国FDA批准万络上市，用于骨关节炎、痛经与成人急性疼痛的治疗。万络是第二个上市的COX-2抑制剂产品，由默克公司生产。 ●2000年6月，默克公司向FDA发布一项临床研究结果，该结果表明万络可能引起心脏病与其他心血管疾病的风险增加。 ●2001年11月，FDA批准辉瑞公司生产的又一个COX-2抑制剂新产品Bextra上市。 ●2002年4月，FDA修改了万络的警告性标签，自此万络引发关于心脏病与中风的问题进一步曝光。 ●2004年9月，默克公司停止了万络的一项早期临床研究，因为万络的确增加了心脏病与中风的发病风险。默克公司旋即在全球范围内停止了万络的销售。 ●2005年2月，FDA顾问小组认定万络、西乐葆以及Bextra都能增加心脏病发病风险，但它们仍能继续在市场上销售。 ●2005年4月7日，辉瑞公司根据FDA的要求将Bextra从市场上撤出，因为它不仅存在已知的心脏病及中风问题，而且还会引发致命性的皮肤感染。此外，FDA还认为包括COX-2抑制剂在内的所有非甾体消炎药的药物标签都需要增加一个可能引发心血管疾病风险的黑框警告性事项。 链接二? 各国对COX-2抑制剂的近期反应 对于COX-2抑制剂，各国反应有所不同。一些欧洲国家在2004年底和2005年年初已经比较果断地采取了措施。 如土耳其药品管理部门要求辉瑞在COX-2抑制剂西乐葆包装上添加警告说明其对心血管可能有副作用。辉瑞制药公司随即决定将西乐葆100mg和200mg制剂撤出土耳其，理由是土耳其官方的要求没有科学根据。 挪威药政部门则建议把COX-2抑制剂从医疗保险报销目录中撤出。在这之前，丹麦已经决定把COX-2抑制剂从报销目录中撤出。挪威药政部门认为COX-2抑制剂的销售已经失去控制：原来希望该类药物用于有胃肠道副作用的病人，而现在使用的范围显然大大超过了预计和设计。挪威药政部门不否认该类产品是具有成本-效应比的产品，但是考虑到治疗效果和风险-效益比，仍然决定不鼓励使用该类产品。事实上，挪威药政部门考虑这个决定已经很长时间了，目前只是加上了丹麦的决定和万络事件这两道催化剂。 英国药政部门则希望病人和医生重新讨论如何使用西乐葆、Bextra和默克制药公司的Arcoxia(etoricoxib)等COX-2抑制剂，对于有心脏病史的病人则考虑更换药物。 新西兰官方希望使用西乐葆、Bextra、Arcoxia(etoricoxib，默克)以及勃林格殷格汉制药公司的Mobic(meloxicam)的病人应与医生讨论药物的使用。 美国国家卫生研究院NIH已经通知停止已经进行了3年，涉及2400位70岁以上阿尔兹海默病患者的ADAPT临床试验，该临床试验使用的药物是萘普生及西乐葆。 澳大利亚官方称将审查所有的COX-2抑制剂。 加拿大官方已经停止将西乐葆用于预防家族腺瘤息肉病，并且希望长期使用高剂量(400mg/天)的病人和医生讨论改药。 欧盟称将尽快审查所有的COX-2抑制剂，并希望在此期间，医生和病人应严格按照说明书用药(药品标签上已经有对于心脏病病人使用的警告)。 短评??? 值得学习的制药企业社会责任心 媒体近日争相报道了关于COX-2和非甾体解热镇痛药的不良反应问题， 给人的感觉是FDA等药监部门要求制药企业将产品撤出市场。但这种感觉忽视了一个重要的东西：这些撤回事件中企业的主动性。 事实上，2004年默克将万络撤出市场首先是企业行为，而后才是一些国家的药政部门要求同类药物撤出市场。这种情况和康泰克当年的情况很相似：康泰克首先是大学的研究人员发现其副作用，之后史克制药公司主动将其撤出市场，而后才是FDA宣布停止使用。 这些事件给我们的启示是：完整的不良反应监察系统很重要;提高病人和医生报告不良反应的素质教育和通道建立更重要;对于不良反应，政府有关部门及时、科学地反馈并采取措施尤其重要。海外制药企业对于不良反应的社会责任心是值得我们学习的，但是，笔者相信，这绝非一日之功。
