辉瑞投入8亿美元研发的torcetrapib灾难性夭折事件，给整个胆固醇类调节药物研发蒙上阴影。下个月，默沙东将对同类新药anacetrapib进行最大一次针对心血管疾病的临床研究。药物开发者如何重新点燃对CETP抑制剂的希望？
早在4年前的2006年12月6日，辉瑞面临一个毁灭性的决定，公司后期研发线中最有希望的候选产品——脂肪调节剂torcetrapib在关键的ILLUMINATE试验中增加了患者的死亡风险与心脏问题，公司也因此停止对胆固醇酯转运蛋白酶抑制剂（CETP）的开发，8亿美元的开发费用付之东流，辉瑞的股票随之受到重创。
作为CETP抑制剂开发的领军人，辉瑞于上个世纪90年代就开始对该类产品进行研发。默沙东、罗氏、诺华、礼来、阿斯利康等紧随其后，开始为争夺巨大的抗动脉粥样硬化药物市场做准备。
torcetrapib遭遇“滑铁卢”之后，跟风的厂家相继传出了CETP临床失利的消息，一时间CETP抑制剂研发领域疑云密布。默沙东CETP抑制剂的主要开发人DanBloomfield表示，这些消息让他吃惊。很多人甚至怀疑该类药物能否成功上市。
其他几家公司相继停止了CETP抑制剂的开发，只有罗氏的dalcetrapib和默沙东的anacetrapib仍在坚持。
罗氏作为标杆，在2008年进行了由15600名患者参加的dal-OUTCOMESⅢ期临床研究，其结果将在2012年揭晓。同时，罗氏计划在下个月开展由30000名患者参加的REVEAL临床研究。
两家公司采取了不同的开发策略。相对于罗氏激进的做法，默沙东更加保守。与此同时，针对这一现象，如何在一类药物遭受毁灭性挫败后进行拯救成为制药行业思考的焦点。
来自早期研究的启示
早期的研究发现，CETP作为一种血浆蛋白，在复杂的胆固醇逆转运过程中可以将HDL胆固醇转运为其他脂蛋白胆固醇。CETP抑制剂可以增加抗动脉粥样硬化HDL的水平，作为治疗动脉粥样硬化药物潜在的作用靶点，与其他广泛应用的他汀类药物联用，可降低体内坏低密度脂蛋白胆固醇的水平。
尽管早先对torcetrapib过于乐观，但警告信号的确在开发早期就出现过。令人意想不到的是，在早期临床中发现torcetrapib令血压升高，对于一个期待改善心血管疾病的药物而言，似乎与初衷背道而驰。
专家们对torcetrapib升高血压的非靶向效应进行了讨论。他们认为，与torcetrapib的脂肪调节作用相比，可以将轻度升高血压的作用忽略，这样的建议推进了辉瑞着手进行昂贵的ILLUMINATE临床研究。然而torcetrapib的升压效应同时为罗氏与默沙东更早开始对辉瑞产品进行差异化创造了机会。
Bloomfield称：“在研发体系建立的初期，尽管不知道具体的作用机理和结果，我们仍进行了对影响血压化合物的筛选。
在torcetrapibⅢ期临床研究失败之前，默沙东就着手了解torcetrapib和anacetrapib之间基础生理学的差异。不但如此，默沙东加大了关于CETP的基础生理学研究，并且放慢了临床研究计划。就在ILLUMINATE研究终止数月后，我们开始一系列关于torcetrapib和anacetrapib刺激醛固酮和肾上腺激素增加血压的动物实验。并证实anacetrapib不具有与torcetrapib一样的升压效应。”
而默沙东开展的动物实验进一步证实了anacetrapib的安全性。
