无菌药品的生产
原则
为将微生物、微粒和热原污染的风险降低至最小限度，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。
注：
本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。
总则
1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲室进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。
2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。
3.生产无菌产品的洁净区按所需环境的特点划分其级别。为了尽可能减少产品（或原料）受微粒或微生物污染的风险，每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度。
为了符合“动态”的洁净度要求，这些洁净区的设计必须符合相应的“静态”洁净度。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施正按照指定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。
无菌药品生产所需的洁区一般可分为4个级别：
A级区
高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用层流操作台/罩来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应有数据证明层流的状态并须验证。
B级区
指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。
C级和D级区
指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准如下表：
静态（b）动态（b）
级别尘粒最大允许数/m3（a）
≥0.5μm（d）≥5μm≥0.5μm（d）≥5μm
A35001（e）35001（e）
B（c）35001（e）3500002000
C（c）3500002000350000020000
D（c）35000020000不作规定（f）不作规定（f）
说明：
（a）指根据光散注悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度
应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。
A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。
（b）生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应能达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。
（c）为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。
（d）指南中“静态”及“动态”条件下尘粒最大允许数基本上对应于与EN/ISO14644-10.5μm的洁净级别。
（e）这些区域应完全没有大于或等于5μm的粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何粒子，因此将标准设成1/米3。在洁净区验证（确认）时，应达到规定的标准。
（f）须根据生产操作的性质来决定洁区的要求和限度。
温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的的洁净度造成不良影响。
