升级时代的益生堂
(文/本刊记者 丘慧慧)
1998年,益生堂开始与解放军军事医学院签定协议组建生物芯片技术平台的时候,生物芯片的人气指数还远远不能与今天同日而语。进入2001年,“生物芯片”当然地成为新世纪粉饰前程的重要话题 ,而此时的益生堂已在该领域默默前行了三年,建立了一套成熟的技术平台,并开发了十几种产品。
也许是介入时间早,与媒体关于“生物芯片”的大肆炒作相比,益生堂的反应显得冷静和不事张扬。今年上半年与军事医学院合作研制的丙型肝炎分析试剂拿到了中国生物制品药品检定所的检定报告,最近正在申报国家一类诊断试剂,一旦检定结果下来,那将是中国乃至世界第一块经国家药检的丙型肝炎生物芯片诊断产品。对这一产品的问世,益生堂似乎还来不及大肆喧哗,他们的精力更多地放在药检后马上就要铺开的大规模生产以及接二连三的后续产品的研制开发和生产上。
产业升级,水到渠成
入关后的中国制药业危机四伏,这在业内已经是共识的伤痛。目前国内医药企业已有40%与国外合资,全国“三资”医药企业达1500家,在部分地区已占当地医药企业的50%以上。进口药品已占全国医药市场近三成,有十多个国家和地区的40个品种的天然药物在我国注册,每年进口的洋中药上亿美元。我国的医药市场已然成为国际医药版图的一块重要的领地。同时中药的知识产权也在遭受威胁,长期以来,由于我国对中药知识产权问题的轻视,致使许多中药知识财富流失。国际大公司乘虚而入,以知识产权为武器独占了国人部分市场。
另外,弱肉强食无可避免。国际医药产业兼并、联合组成巨型跨国集团,这种兼并所改变的总体力量格局带来的直接影响是企业竞争力的迅速提升,于是市场占有率扩大,垄断局面接踵而至。数据显示1995年排名世界前25家的制药公司销售额已上升为1,444亿美元,占全球市场的63%,有人预测未来十几年内,有可能出现由50家跨国集团制药企业控制全球80~90%的医药市场份额的现象。
此为大敌。
作为国内知名的企业,1994年以保健品起家的益生堂同样感受着这种剧烈的阵痛。目前公司的三蛇胆胶囊、脾胃健口服液、细1减肥降脂灵------在市场上都是叫得响的保健药品,益生堂也藉此在国内药品市场上建立了良好品牌地位,但这似乎远远不够。早在国内制药业普遍感受到冲击之前,益生堂源于市场的敏感神经就已经有所触动。1996年买下了一家制药厂,那时候的益生堂更多地把精力集中在中药保健品研制与营销上,制药厂也只作为一般性的经营。此后在广泛地参与中药现代化的讨论和开发中,尤其是1998年与生物芯片的相遇使益生堂意识到以生物芯片介入中药现代化的探讨无疑是一个很好的途径,并且利用这种新技术完全可以实现传统医药的现代转型。这一想法似乎改变了企业的战略布局,并渐次使益生堂眼前的方向变得明晰和豁然开朗。有一点是明确的:产业必须依靠技术更新、优势互补实现快速升级,企业何尝不是如此。
在益生堂不是太远的版图上有这样一个构想:现代化地发展现有益生堂保健食品厂,将现在的制药厂改造为一家现代化的中药厂,另外成立一家生物芯片厂。在这一结构布局中,未来的益生堂将利用自身在生物芯片上的技术力量以及中国中药基因组合、中药化学组合等方法介入中药现代化,开发一类和二类的现代化中药。纸上谈兵已不再现实,与军事医学院的合作开发,以及相关的临床验证却是在实实在在地进行当中。
“关键是二次开发”益生堂主管研发的副总经理耿永尧告诉记者,传统中药里有为数不少疗效显著、市场广大的资源,苦于其有效部位的含糊不清而影响了出口,二次开发不仅可使这些问题迎刃而解,并且通过二次开发可以建立一个新的平台,“对传统是一个继承,对未来也是一个发展。”关于传统与未来,益生堂的思路是清晰的,当年以保健食品开路时图的是它的生产周期、效益周期短,但是企业将来的快速发展还得依赖于高值的技术含量,生物芯片无疑是适时的补充,不仅可以借此完成企业的技术升级,并且于传统中药的深入开发来说未尝不是一件好事。“我们在发展过程中意识到,中药是中国的东西,它在历史的长河中为中华民族的生息繁衍发挥了很大的作用,我们为什么不在这挖金矿?”
如何在中药这盘棋上作更大的文章已经不再是某一家、而是整个国内制药企业对中药未来方向都在思索的问题,只不过在这一棋局上,益生堂更为迅速地找到了属于自己的切入点。
生物芯片,世纪棋子
可以确定切实可行的方案都在运作与酝酿当中,目前益生堂的生物芯片技术产业化示范工程基地正在筹建,该生物芯片产业化项目已经国家计委批准为国家级示范工程,列入国家高新技术产业发展项目计划,同时被列为深圳市重点建设项目,占地一万七千平方米的创益公司生物芯片技术产业化示范基地已进入了运作初期。该公司是从事生物芯片及相关检测仪器的研究、开发、生产和应用的专业公司,总投资规模将会达到2个亿。
现在,耿永尧平均每个月要往返深圳——北京两次,了解项目的最新进展。北京军事医学院驻扎了益生堂近三十人的研发队伍,在产学研合作开发这条路上,益生堂的经验是必须要有自己的队伍,“不能等着别人拿成果,第一时间周期长,第二学不到真才实料。”近三年的开发,在承担研发巨大风险的同时,益生堂为这个世纪工程作了4千多万的科研投资,投入大,但是得到的是自己的技术和产权。在这个被前美国总统克林顿喻为“钱途无量”的世纪工程中,益生堂比谁都意识到它潜在的生机与活力。
用“一日千里”来形容生物芯片技术的发展绝不为过。生物芯片技术的研究起步历史很短,1998年当生物芯片刚刚显山露水的时候,美国的《SCIENCE》杂志就将其评为当年十大科技突破之一。因此历史给予中国同样良好的契机,通过有所为有所不为,经过一段时间的奋力追赶,中国完全可以在这一领域的许多方向上占优先的位置。也就是在1998年,益生堂与解放军军事医学院签订了共同研究开发生物芯片的协议,至今为止,益生堂已成功研制出国内、外尚未批准上市的生物制品“丙型肝炎病毒抗体蛋白芯片检测试剂”,是全国第一家向中国药品生物制品检定所提出抽样申请,并通过独立的知识产权、正在申报的一类新药。同时益生堂用三年时间成功建立起来的一系列生物芯片技术平台也为今后快速开发拥有独立知识产权的后续产品打下了坚实基础。
技术在逐步成熟,发展的思路也在逐步地更新。如果说1998年介入生物芯片领域时还多少带有某种“技术至上”情结的话,现在益生堂已经从这种单纯的技术情结转换为现代化的中药情结了。“我们必须有两个手,一个手抓中药,一个手搞现代化的生物工程、生物芯片。”从耿永尧的这句话中我们能感觉到,对于广博的中药医学宝库来说,似乎这样的结合更显完美。
WTO对中药是一个莫大的机遇,事实上生物芯片广泛的应用性对中药的现代化是很好的契机。中药不为西方医学所认可的一个重要门槛在于药物的有效部位以及靶点不明确,生物芯片大规模、高通量的药物筛选功能恰好解决了这个问题。目前益生堂在未来发展的架构中把中药与生物芯片划归为相互独立、又互相依赖的两个分支。在研制生物芯片相关产品的同时也利用生物芯片与其它先进技术给中药的延续开发做良好的铺垫。例如与国家中药现代化工程技术研究中心商谈利用超声波萃取技术取代原有的高温提取,将使原有提取率大大提高。
说到公司两步走,两步都要硬的战略思路,耿永尧平静地说“现在生物芯片已经实现了,制药还在做,前面还有很长的路和困难,我们要坚定不移地走下去。”
尽管棋局仍未明朗,但棋子已掌握手中。
市场前景,了然于胸
益生堂的一位员工告诉记者,去年她到深圳各大医院说起生物芯片的时候,人们的眼中还有不知所云的困惑,仅仅是一年之后的今天,这些医院就已经纷纷从国外花巨资购入了生物芯片扫描仪等设备,并且主动与益生堂联系了解生物芯片有关事宜。
市场的变幻时常速不掩耳。
从国际市场看,1999年全球生物芯片的总销售额为1.76亿美元,其中主要市场在美国,其次是欧洲和日本。美国的生物芯片产业化走在世界的最前列,有估计它至今已投入20亿美元进行开发和生产。美国现在有二十几家从事生物芯片制造或相关技术开发的生物技术公司,以Affmetrix公司为代表。另外,IBM、Motorola等非生物技术公司近期也要介入这一行业,日本东芝也有同样举措。从生物芯片的应用上看,基因组和蛋白质组研究、药物筛选、商检、环保、司法、农业等都将与生物芯片结缘,每一个领域都可以形成一个新公司或新的增长点。
尽管国外大公司率先打开了生物芯片的市场,但现阶段的主要商业化产品是基因工程研究用基因芯片,占整个市场份额的90%,这种高密度芯片大多数没有在中国进行专利申请。另外蛋白芯片近年来发展迅速。由于基因功能是通过蛋白质体现的,所以它在基因功能研究、新药筛选以及临床检验中都蕴藏着无限潜力。益生堂在涉入芯片研究工作时,就对基因芯片和蛋白芯片实行同步开发,目前蛋白芯片技术平台建立远远走在同行的前面。
“就丙肝而言,全国有四千万带菌者,以一个玻璃芯片检测十个人,一片卖一千五百元计,这个市场是相当庞大的;我们的HLA项目主要用于骨髓移植,可以帮助进行快速的人群筛选,中国有4百万白血病人,每年有4万新生病人,治疗白血病的最好办法就是进行骨髓移植,所以中国现在要建一百万的骨髓库,那么以此计算我们的这个项目的市场将会达到5亿元。”耿永尧还告诉记者,目前益生堂还在研制乙肝耐药诊断试剂,技术上也已成熟------
据悉,深圳几大医院从国外购进的生物芯片扫描仪每台价格在60万左右。如果益生堂的生物芯片技术产业化示范工程基地正式启动,该仪器可实现在国内生产销售,购买成本将比国外购进节省2/3!
环视国内,上海联合基因、清华大学生物芯片开发中心、第四军医大学等机构、企业也都或早或晚地介入了生物芯片的领域。这个新生的市场会不会不久形成群雄并举的局面,我们尚难断言,只是最近记者获悉益生堂的小规模GMP车间正在申请通过国家认证,这在国内已是远远走在了前面。
在一个产业升级的关键时刻往往伴随着激烈的竞争存在,由竞争带来的城市与企业核心竞争力的较量可能是显在,也可能是潜在。据了解,京、沪、深三地围绕生物芯片所作投入已近白热化:北京借近水楼台之便今年向国家财政资金拿到2亿元人民币的项目资助;广东星湖科技与联合基因下属的博星公司总投资额也达到了5亿元人民币,最近的投入是8000万;深圳市政府明确表明了对益生堂生物芯片技术产业化示范工程的支持, 但就目前而言, 资金的瓶颈依然存在--就国内的现实情形来看,资金、政策、人力如何在有限的前提下真正实现优势组合也许并非是一个可以忽略不计的问题,尤其是政府资金投入的方向,它的“靶点”应该朝向何方?目前像益生堂这样既有科研实力、又有产业方向和市场经验的优势企业,却常常困扰在政策、资金的瓶颈中,虽然前期的投入初见成效,且每年能够投入2-3千多万元的研究费用,但是同国外同类企业的开发规模比,无论是投资规模还是整体的综合研发实力都客观上缺乏社会的整体配合支撑,故在前景欢喜的同时忧虑尤存。
关于生物芯片
生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片和芯片实验室。基因芯片是随着人类基因组计划(HGP)的推进,由于大规模测序的需要产生的。1994年美国能源部,防御研究计划署,俄罗斯科学院和俄罗斯人类基因组计划在1000多万美元的资助下研制出第一块用于测序的芯片。由于HGP的实施,出现了如何研究基因功能的的问题,只有知道其功能才真正体现HGP计划的价值——破译人类基因这部天书,后基因组计划、蛋白组计划、疾病基因组计划等概念就是为实现这一目标而提出的。
由于基因的功能是通过蛋白质体现的,使蛋白芯片的研究日趋显得重要,此外,还有细胞芯片和组织芯片等,它们均从各个层次揭示生命的奥秘。简单来说,生物芯片是指能对生物分子进行快速平行处理和分析的薄型固体器件,它只有指甲盖大小。生物芯片制作并不是目的,就像计算机的芯片实验室系统。芯片实验室是指能够把样品制备、生化反应和结果检测三步全部集成所构成的微型全分析系统,用不同生物芯片所制作的具有不同用途的全功能缩微芯片实验室具有下述一些主要优点,即分析全过程自动化、生产成本低、防污染(芯片被全封闭且一次性使用),分析速度可获得成千上万倍的提高,同时,所需样品及化学药品的量可获得成百上千倍的减少,极高的样品并行处理能力、仪器体积小、重量轻、便于携带。今后我们可以通过自己拥有的个人化验室,在地球上任何地方,随时对自己的身体健康状况进行监测,并通过环球通讯系统将结果传回到居住地的家庭医生处,通过其分析结果,开出医嘱再立即送回给我们。可以设想,届时通过建立MedNet这样的医学互联网,我们不但可以作远程诊断,同时还可以做远程手术和其他治疗。
生物芯片技术的成熟和应用一方面将为下个世纪的疾病诊断和治疗、新药开发、分子生物学、航空、司法鉴定、食品卫生、环境监测和家农作物等领域带来一场革命;另一方面生物芯片的出现为人类提供了能够对个体生物信息进行高速度、高平行采集和分析的强有力的技术手段,故必将成为未来生物信息学研究中的一个主要信息采集和处理平台。例如在八十年代,在一个传统的生物学实验室中手工测定十几个DNA的片段的序列需要至少一天时间,目前运用价格达数十万美元的自动化的PE3700DNA序列分析仪,可在一天内测定近2000个DNA序列。生物芯片这种高通量、高平行性是传统方法无法比拟的,也是其最具革命性的突破和魅力所在。