迎接生物芯片的春天
2003-8-1
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阳春三月，鸟语花香，正是万物竞自由的时候，一个名叫SARS的恶魔席卷全球，侵蚀着人类的肉体和灵魂，截至到7月11日，全球累计确诊8437人，累计死亡813人，经济损失数千亿美元。就在人们茫然不知所措的时候，从大洋彼岸传来发现病原体的消息，顿时全球哗然。这个伟大的发现正是借助基因芯片技术才迅速而及时地实现。此后，生物芯片技术在战胜SARS的过程中发挥了至关重要的作用。
1992年，一个名叫Stephen Foder的美国科学家研制出第一块基因芯片，此后生物芯片技术进入飞速发展的阶段，从基因芯片到蛋白质芯片、组织芯片、细胞芯片、芯片实验室，从表达谱芯片到诊断芯片、药物筛选芯片、生物传感器，从寡核苷酸芯片到cDNA芯片、基因组芯片，新兴的生物芯片技术层出不穷，生物芯片的应用领域也在不断扩展。生物芯片产业不断壮大，美国20年间的R&D投入约20亿美元，我国从1997年至今的R&D约8亿人民币；全球生物芯片的市场已达170亿美元（2001年），比1998年增长16倍。
倒春寒
在国际上生物技术行情看涨的时候，我国却迎来了生物芯片的寒流。2003年3月7日《二十一世纪经济报道》发表了《四上市公司鱼贯而退 谁抛弃了联合基因？》一文，接着3月10日《证券时报》发表了《联合基因困局》、《基因芯片远大前程与艰难时世 》两篇专题评论。三篇文章揭露出我国生物芯片行业存在的泡沫。2001年末、2002年初，我国生物芯片企业龙头联合基因开始大裁员，员工数量迅速由鼎盛时期的700多人降到不足300人，其中博星公司由最高峰时的300人减少到71人。联合基因面对的融资环境也在迅速改变，上门主动要投钱的现象不见了。继上海三毛（600689）、鞍山合成（600669）、浙江中汇（600667）退出联合基因之后，2003年初，星湖科技（600866）表示：由于博星的产品开发和市场还有很大差距，星湖决意退出。
2002年5月30日召开的河池化工(000953)2002年第一次临时股东大会决定，将公司持有的天津南开生物化工有限公司90%的股份转让给天津南开戈德集团，河池化工退出生物芯片行业。
苏常柴（000570）也表示“益来高科技产品开发不是很成功。谁愿意接盘我们还是愿意卖的。”
上市公司相继在生物芯片上折戟沉沙的故事使生物芯片领域悲声一片，甚至有人将此与网络泡沫的破灭相提并论。
事实上，认真分析了上市公司与生物芯片企业的资本运作动机之后，就会发现情况并没有表明上看来的那么糟糕。
首先对于投资方。炒作是资本运作的一种常见手段，基因概念这么一个关系生命健康的大好题材，精明的投资商自然不会错过，尽管有些投资存在不理性的成分，但是炒作基因概念的结果并不像抱怨者所说的那么坏。
看看河池化工。2000年3月，上市才3个多月的次新股河池化工突然间股价开始大涨，3月13日从9元左右开始启动，短短8个交易日连续拉大阳，22日便已涨至19元，成为当时又一只大牛股。在市场传闻纷纷之时，河池化工于同年3月22日发布了澄清公告，称公司未有应披露而未披露的重大事项。而到了4月13日，公司就发布公告，称其第一大股东国家股中51％的股份拟转让给南开大学，而在这期间，公司股价也炒上了天。6月28日，河池化工公告称，其第一大股东河池化学工业集团拟将其持有的公司48.23％股权中的29.07％股权转让给天津南开戈德集团，转让股数5180万股，转让价格为每股2.08元，转让股款共计10774.4万元，全部以现金支付。到了8月，河池化工便与天津南开戈德集团签订合作协议，共同投资在天津经济技术开发区注册成立天津南开生物化工有限公司，公司注册资本1亿元人民币，广西河池化工以现金出资5100万元，占51％。天津南开戈德集团有限公司以有形资产加无形资产和现金投入，出资额为4900万元人民币，占49％。10月，河池化工又以3900万元收购了天津南开生物化工有限公司另外39％的股权，从而使其在天津南开生物化工有限公司中所占股权比例均由初始的51％上升到90％。
当时，化肥市场竞争十分激烈，河池化工的经营情况十分严峻，引入新的大股东对其进行重组显得非常迫切，因而戈德集团的到来就好比一场及时雨。而戈德集团的本意，是通过河池化工这一窗口发展南开大学生物化工产业，并将其打造成为戈德集团在生物化工领域的旗舰。随后，戈德集团将其生物制药、微生物工程、农药、精细化工等成熟项目逐步引入河池化工，以使得河池化工由化工企业拓展到生物化工的高科技企业。
至于河池化工退出的原因，从2002年6月广西壮族自治区政府拒绝批准该股权转让协议中可以看出，河池化工的退出并不是因为对生物芯片的投资拖累了其主营业务，而是因为河池化工的股权转让出现问题。据悉，在广西自治区政府对该项股权转让说“不”的期间，大批政府要员发生更迭，从而牵涉到河池化工的股权转让。
对于苏常柴。据苏常柴称，江南生物项目属前任领导的“投资失误”。但实际上，这样的“失误”并非只江南公司一家。截至2002年9月，苏常柴投资的6家公司无一盈利。苏常柴是2001年突然巨幅跳水的，但在此之前，它已经快速滑坡。1999年，它净利润近亿元，但2000年骤减至3500万元，2001年更巨亏38142万元。 在2002年预亏公告中，苏常柴从三方面解释了亏损的原因：原材料价格回升的同时，柴油机销价继续下跌；因欠款企业改制、重组、破产等原因，对应收账款仍需计提坏账或特别坏账准备金；部分控股子公司2002年继续出现较大亏损。
也就是说，导致亏损的两个最主要的原因不是投资失误，是其财务状况恶化导致。截至2002年9月，苏常柴的应收账款和其它应收款分别高达7.6亿元和1.94亿元，而欠款大户主要是农机企业。张建和坦承，“农机公司改制使逃废债务的情况比较多，这是造成坏账的最主要的原因。”苏常柴巨额的应收账款潜伏着变成呆死账的危险。此外，苏常柴的应付账款也居高不下，截至2002年9月，合计为6.59亿元，而其净资产仅12亿元。
最后看看星湖科技。星湖科技与联合基因约定：结合发展需要，博德2.5亿元无形资产一次性投入，而星湖科技采取分期投入和分期回报的方式——首期投资8000万元用于生产线建设以及基因芯片的生产、经营和当年研发费用等，余下款项于2001年内每季度投入1000万元，后续1.3亿元将视前期投资结果及后续项目的成熟程度和可行性，在2年内分期投入。
双方另有投资回报的约定，首期8000万元的投资，5年内每年投资收益率不低于20％；后续1.7亿元的投资依据每期实投金额及投入时间计算，投资收益率一年不低于18％，第二、三、四年不低于22％，差额部分将由博德公司以现金方式弥补。
根据星湖科技2001年年报显示，博星当年销售利润已达2785.01万元，由于双方各占50％的股权，星湖从中可以分得1392.5万元利润。除此之外，按照此前约定，星湖2001年还可以获得第一笔投资8000万元20％（即1600万元）的投资回报。这么一个坐收渔利的项目，显然没有给星湖科技带来财政负担，星湖科技承认，退出博星的投资不会对其业绩产生影响，因为按照当初的协议安排：如果投资失败，星湖要拿回全部的投资及事先约定的投资回报，也就是说，星湖不仅要抽走3200万的投资回报，还要求博星将1亿元投资款原数奉还。
总体说来，对于投资方，基于生物芯片的炒作是成功的。那么对于生物芯片企业，在这场炒作中又获得什么了呢？
2002年对于博星来说是可喜的一年，“去年公司市场运作已经可能持平”，博星副总经理曹跃琼说，博星不仅是全国惟一一家表达谱芯片商业化的公司，也是目前基因芯片领域真正可以走向市场的做得最好的公司之一。“我们已经不需要后续的资金投入”，她认为博星目前已开始初步形成造血能力。
惊蜇
在经历寒流之后，生物芯片终于在2002-2003年度迎来了自己的春天。
首先是2002年10月16日，中国第一张生物芯片新药证书发给了深圳益生堂与中国军事医学科学院联合研发的“丙型肝炎病毒分片段抗体检测试剂盒（蛋白芯片）”，打响了迎接春天的第一声惊雷。截至发稿前，中国国家食品药品监督管理局(SFDA)共向生物芯片发放了5张新药证书（表1）、3张医疗器械证书（表2）。
其次，2003年3月26日，科技日报报道：北京广博世纪基因芯片科技有限公司研制成功的基因芯片确诊技术及装置，很好地解决了基因芯片杂交温度不一致而导致结果不正确的“世界性难题”。该公司已向包括中国在内的10多个国家提出专利申请。
接着，2003年4月8日，美联社报道，美国加州学大研究员约瑟·迪里西和华裔博士后研究生王大卫利用基因芯片于两周前查出SARS的元凶是一种冠状病毒。人类找到了战胜SARS病毒的“西格玛”钥匙，全球欢欣鼓舞。国内外科研机构相继开发出用于病毒筛选、疾病诊断、动植物检疫的生物芯片，为最终战胜SARS奠定了基础。表3列出了国内外研发SARS相关生物芯片的机构及其产品描述。
第四，2003年6月18日，国家科技部农村与社会发展司发布国家重大科技专项“功能基因组和生物芯片”管理实施细则，以确保专项的顺利实施。表明我国政府对生物芯片技术的重视程度又上了一个新的台阶。
表 1 获得SFDA新药证书的生物芯片
药品通用名 英文名 申请分类 批准日期 申请限制 限制到期日
多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统 Protein chip system for multi-tumor marker detection 新药 2001年12月17日 保护期 2013-12-16
丙型肝炎病毒分片段抗体检测试剂盒(蛋白芯片) Proteinchip dianostic kit for antibodies to hepatitis c virus 新药 2002年10月16日 保护期
幽门螺旋杆菌抗体蛋白芯片检测系统 Protein chip detection system for antibody to helicobacter pylori 新药 2002年7月19日 保护期 2014-07-18
解脲脲原体，人乳头瘤病毒，沙眼衣原体抗体蛋白芯片检测系统 Protein chip detection system for antibody to ureaplama urealyticum human papillomavirus chlamygia trachomatis 新药 2002年7月19日 保护期 2014-07-18
地中海贫血基因检测试剂盒(基因芯片法) Requirements for gene diagnostic kit for thalasseamia (gene chip) 新药 保护期
数据来源：SFDA
表 2 获得SFDA医疗器械批准的生物芯片
产品名称 生物芯片检测仪 DNA芯片 LE-01-B生物芯片阅读系统
注册号 国药管械（试）字2002第3040001号 国药管械（试）字2000第302023号 国药管械（试）字2001第3030228号
生产单位 湖州数抗生物科技有限公司 陕西超群科技股份有限公司 西安联尔生物技术有限公司
地址 浙江省湖州市外环北路32号 陕西省西安市未央纬二路 西安高新技术产业开发区高新四路23号
邮编 313000 710014
规格型号 HD-2001A SP-GC200型 LE-01-B
产品标准 GB9706.1-1995《医用电气设备第一部分：安全通用要求》等 Q/SP001-1999《Super型DNA芯片》 Q西/GK002-2000《GK系列生物芯片阅读仪》
产品性能结构及组成 200点DNA基因芯片. 由计算机（主频≥433MHz,内存≥32M)、CCD图象采集系统（影象图素795×596）、相关配套软件和隔离变压器等组成.阅读仪重复性≤2%，稳定性≤5%,线性相关系数≥0.995.
产品适用范围 是蛋白芯片多肿瘤诊断系统的配套阅读、分析仪器，用于对蛋白芯片进行数据采集和分析。 用于配套乙型、丙型肝炎病毒的PCR（基因扩增）检测. 用于阅读该公司生产的GK-P系列生物芯片，做临床检验.
批准日期 2000-1-17 2001-12-17
有效期 2002-1-16 2003-12-17
数据来源：SFDA
表 3 国内外研发SARS相关生物芯片的机构及其产品描述
研发机构 产品名称 产品描述
北京博奥生物芯片有限公司 SARS临床信息系统 该系统是一套用于SARS病毒基因芯片分析的整体解决方案，整个系统覆盖了从芯片扫描、芯片图象分析、芯片数据分析和信息管理的绝大部分业务。系统将生物芯片灵敏度高、特异性好的特点，激光扫描仪快速、准确和软件的自动化、快速处理的特点有机的结合起来，使有效实现SARS病毒检测基因芯片科学、复杂的判识逻辑成为可能，整个系统稳定性好、分析效率高，并大大减少了人为操作错误的发生。
本元正阳基因技术股份有限公司 SARS冠状病毒全基因组芯片 国内第一张覆盖SARS冠状病毒全基因组序列的基因芯片及检测方法，并在国际上首次将基因芯片技术应用到检测SARS冠状病毒的研究中。经对SARS冠状病毒、动物冠状病毒及相关病原、动植物及其产品和阴性对照检测表明，该方法灵敏度高、特异性强、准确性高、重复性好。
东南大学吴健雄实验室 空气中SARS病毒快速富集装置及其检测芯片 该系统可装置以对空气中的病毒进行采样、浓缩，结合聚合酶连式反应技术，可对空气中的极微量病毒进行检测。用于直接连续地监测空气中的SARS病毒及其含量。与之集成的检测芯片在开发中。
军事医学科学院与深圳益生堂生物企业有限公司 SARS病毒多抗体检测蛋白芯片 可同时对SARS病毒5种抗原的抗体进行检测，并可同时检测IgG和IgM两类抗体，每种抗体可同时重复检测4次。除了可用于对临床SARS病人的筛选和确诊，还可用于研究SARS病毒编码蛋白质的抗原性、抗体产生特点及规律、疾病转归的分子机理研究、疫苗的评价以及分子流行病学的调查。
数据来源：赛迪生物
历程
2002年8月23日，上海生物芯片公司以及上海生物芯片工程研究中心在上海揭牌。获得国家发展和改革委员会特批的生物芯片上海国家工程研究中心项目，将以个体化医疗、疾病诊断和高通量药物筛选等应用型芯片开发为目标，建设基因芯片、蛋白芯片、组织芯片、细胞芯片等一系列生物芯片技术平台。
2002年9月18日，华大基因动态基因研究小组研制出世界首张水稻全基因组基因芯片，该基因芯片含有5.5万个基因片段，可以对水稻的育种、杂交优势以及高质、多产、抗病、抗旱、抗虫等特性进行快速研究。
2002年10月16日，中国第一张生物芯片新药证书发给了深圳益生堂与中国军事医学科学院联合研发的“丙型肝炎病毒分片段抗体检测试剂盒（蛋白芯片）”。到本报告截稿时，中国国家食品药品监督管理局(SFDA)共向生物芯片发放了5张新药证书。
2002年10月31日，Agilix公司正式推出了GenCompass全基因组通用微阵列芯片技术，该技术“可以进行所有物种的全基因表达分析，并可以使世界范围内的功能基因组研究工作提前几年完成。”
2002年11月4日，Biolog公司的表型微阵列（Phenotype MicroArray）技术获得美国专利。该技术已被用于针对多种微生物品种，包括微生物在内各种抗生素制剂的研发，而且其应用范围还将拓宽至其它细胞系研究领域。
2002年11月10日，国际生物芯片技术大会在北京召开。
2002年11月21日，我国首个转基因植物检测基因芯片在上海博星基因芯片技术公司诞生，现已广泛试用于出入境检验检疫。
2002年12月23日，德国科学家在《应用物理通讯》上发表文章称：他们将纳米技术与细胞生物学有效结合起来，研制成测定单个离子通道活性生物芯片，这一成果在蛋白质组研究中将有广阔的应用前景。
2003年初，曾经以2.5亿元进入生物芯片行业的星湖科技（600866）宣布不再投资上海博星基因芯片有限责任公司。这是继上海三毛（600689）、鞍山合成（600669）、浙江中汇（600667）之后第四家推出生物芯片行业的上市公司。
2003年1月2日，安捷伦科技（NYSE：A）和Caliper科技公司推出名为RNA 6000 Pico的芯片实验室试剂盒，用于总RNA和信使RNA样品的自动质量控制分析。
2003年2月2日，加利福尼亚大学的科研小组宣布，他们找到了一种利用仿生芯片控制人体细胞活动的方法，这将对医药与遗传工程学研究起重要作用。
2003年3月21日，过敏原蛋白检验晶片在台湾问世，这种芯片不仅可一次同时检验许多过敏原，而且成本远比目前的自动化检验仪器方式低。
2003年3月26日，科技日报报道：北京广博世纪基因芯片科技有限公司研制成功的基因芯片确诊技术及装置，很好地解决了基因芯片杂交温度不一致而导致结果不正确的“世界性难题”。该公司已向包括中国在内的10多个国家提出专利申请。
2003年4月8日，美联社报道，美国加州学大研究员约瑟·迪里西和华裔博士后研究生王大卫利用基因芯片于两周前查出SARS的元凶是一种冠状病毒。
2003年5月7日，制药和诊断巨头罗氏（Roche）宣布到2004年底前推出6种基因芯片产品，用于病人诊断，检测药物反应，病毒检测，检测肿瘤危险性等。罗氏花费了7000万美元从Affymetrix手里获得基因芯片技术的18年使用权。
2003年5月7日，Affymetrix公司宣布已经开发出了SARS基因芯片，该芯片包含了SARS病毒所有29700个碱基。利用这一基因芯片可以帮助科学家区别这种病毒的不同株系，检测其流行动态等。
2003年5月18日，新华社报道：北京本元正阳基因技术股份有限公司开发的“SARS冠状病毒全基因组芯片”及其检测技术在京通过专家组鉴定。目前，该芯片及其检测技术在国家质检总局得以启用。到目前为止，包括深圳益生堂、上海数康和北京博奥在内的我国多家生物芯片公司俱已研发出SARS相关生物芯片及其诊断系统。
2003年6月6日，日本物质材料研究机构和半导体厂家罗姆公司联合发明一种边长只有2厘米，用于化验肝功能的方形芯片。利用这种芯片，从采血到出化验结果只需5分钟左右，大大缩短了化验时间。
2003年6月18日，国家科技部农村与社会发展司发布国家重大科技专项“功能基因组和生物芯片”管理实施细则，以确保专项的顺利实施。
结束语
纵观这个年度，生物芯片在技术上并没有取得突破性进展，产业化也遭遇寒流，但是在技术的普及上却取得了巨大成功。随着网络经济的复苏，我们有理由相信，生物芯片的寒流即将结束，明天将是崭新的一天。
