盐酸索他洛尔葡萄糖（氯化钠）注射液专题讨论（咨询）会会议纪要
审评管理与协调部
http://www.cde.org.cn 发布时间：2002/12/22 05:26:02 PM
盐酸索他洛尔葡萄糖（氯化钠）注射液
专题讨论（咨询）会会议纪要
议题：盐酸索他洛尔由小针改大容量注射液的立题依据
时间：2002年6月28日上午（8：30）
地点：北京铁道大厦第七会议室
主持人：
参加人员：
一、背景情况：
1、 有关盐酸索他洛尔的上市情况。
盐酸索他洛尔(Sotalol Hydrochloride) 系由施贵宝公司（Bristol M yers Sqibb）研制开发的非选择性β肾上腺受体阻滞剂。盐酸索他洛尔无内在拟交感活性和膜稳定作用，能延长心肌动作电位时程、有效不应期及QT间期，兼具Ⅱ和Ⅲ类抗心律失常药特性，临床上用于治疗室性早搏、转复房颤、房扑及室性快速型心律失常。盐酸索他洛尔静脉注射可迅速达到有效血药浓度，终止室性心动过速的效果较好，但因该药能明显延长QT间期，易引起扭转型室性心动过速和多源型室性心动过速，故一般不用作首选抗心律失常药。目前常用的药物为胺碘酮和心律平，也可进行直流电电击复律。
该药于1974年首先在英国上市，1992年获FDA批准，现已在40多个国家出售，剂型有片剂和小针剂，国内现已有原料药及片剂、注射液（2ml∶20mg）获准生产。目前，国内外均未见大容量盐酸索他洛尔注射液上市的报道。在国外，索他洛尔注射液用于终止急性和危及生命的心律失常（包括危及生命的室性心律失常和有症状的非持续性室性心律失常），心脏电生理检查，临时替代口服索他洛尔；国内的注射液由连云港正大天晴制药有限公司生产，适应症为危及生命的室性快速型心律失常，用法用量为“0.5～1.5mg/kg体重，稀释于5%葡萄糖20ml，10分钟内缓慢静脉注射，如有必要可在6小时后重复”。
2、 有关盐酸索他洛尔葡萄糖（或氯化钠）注射液申报情况。
自2000年12月19日至2002年3月18日，共有8个单位申报生产盐酸索他洛尔葡萄糖（或氯化钠）注射液，均为小针改大输液品种（规格为100 ml∶盐酸索他洛尔100 mg、80 mg或50 mg），适应症均为“各种危及生命的室性快速型心律失常”。研制单位以给药途径（均为静脉）和给药剂量均未改变为由，直接申报生产。
3、 初步审评结论。
急性和危及生命的心律失常包括危及生命的室性心动过速、有症状的非持续性室性心动过速，患者一般伴有严重的心脏病，发作时症状明显，多伴有血压降低，如不能及时终止，病情极易恶化导致严重后果，故需紧急抢救治疗。临床上，对于危及生命的室性心律失常患者，通常在根据病情选择合适的抗心律失常药物后，以准确的剂量，在限定的时间内静脉注射，以达快速起效，在短时间内终止室速。因此，审评认为，采用大容量注射液静脉滴注治疗“各种危及生命的室性快速型心律失常”立题依据不足，并建议就此审评结论进一步咨询心血管临床专家。
二、会议讨论意见：
经检索，1979年至2001年国外对静脉索他洛尔进行了多项临床试验，用法用量较为清楚的文献共38篇（其中适应症为房颤者9篇，室上速或其它室上性心律失常10篇，室性心律失常8篇，评价电生理作用7篇，其它4篇），共有1691例患者接受了静脉索他洛尔，所有患者均使用了负荷量静脉注射，剂量范围0.3～1.8mg/kg，多为1.0～1.5mg/kg，注射时间多为10～15分钟，其中4项试验的注射时间更短，分别为1、5、5、6分钟。除用于评价药物电生理作用、血流动力学作用、预防冠状动脉搭桥术后室上性心律失常和终止手术后房颤/房扑的5项试验外，均未使用静脉维持给药。
综合国内、外临床研究用药情况，结合盐酸索他洛尔的特点，经讨论认为：
1．盐酸索他洛尔注射液可用于治疗危及生命的室性快速性心律失常，应以0.5mg/kg～1.5mg/kg体重准确计算给药剂量，稀释于5%葡萄糖20ml，10分钟内缓慢静脉推注，如有必要可在6小时后重复。
2．盐酸索他洛尔葡萄糖/氯化钠大容量注射液（100ml/瓶）的立题依据不足，不适合用于治疗“各种危及生命的室性快速型心律失常”，具体原因如下：
（1） 盐酸索他洛尔静脉给药时均需准确地使用负荷量，在限定时间内静脉推注，大容量注射液静脉滴注的给药方式不能保证在限定时间内达到需要的血药浓度，不能满足治疗的需要。
（2） 盐酸索他洛尔具Ⅱ和Ⅲ类抗心律失常药特征，药物用量应做到个体化并密切监测用药过程，大容量注射液不易于调整剂量，并保证给药剂量的准确性。
（3） 危及生命的快速型室性心律失常患者一般伴有严重的心脏病，需严格限制液体入量，抢救时应尽量减少输液容量并需同时应用数种药物，故使用索他洛尔大容量注射液不安全，与治疗原则相违背。
（4） 本品口服吸收完全(90%以上)，2.5 h～4 h血药浓度达峰值水平，无肝脏首过效应，生物利用度接近100%，故纠正危险性室速后采用口服给药即可维持血药浓度，一般不必持续静脉滴注给药。通过静脉滴注的给药方式进行维持给药的必要性和合理性、有效性和安全性尚待进一步研究，如剂量、给药持续时间、如何在尽量减少输液容量的前提下按准确剂量给药等问题的解决。
三、综合结论及处理意见：
1、临床上，对于危及生命的室性心律失常患者，通常在根据病情选择合适的抗心律失常药物后，以准确的剂量，在限定的时间内静脉注射，以达快速起效，在短时间内终止室速。盐酸索他洛尔系非选择性β肾上腺受体阻滞剂，为兼具Ⅱ和Ⅲ类药特性的抗心律失常。临床上，盐酸索他洛尔注射液可用于治疗危及生命的室性快速性心律失常时，应以0.5mg/kg～1.5mg/kg体重准确计算给药剂量，稀释于5%葡萄糖20ml，10分钟内缓慢静脉推注，如有必要可在6小时后重复。
2、由于盐酸索他洛尔葡萄糖/氯化钠大容量注射液（100ml/瓶），通过静脉滴注的给药方式，不能在限定时间内达到需要的血药浓度，在短时间内终止室速；不易做到给药剂量准确、个体化；与治疗危及生命的快速型室性心律失常患者原则相违背（因为，一般伴有严重的心脏病，需严格限制液体入量，抢救时应尽量减少输液容量并需同时应用数种药物，故使用索他洛尔大容量注射液不安全），因此，审评认为该品不适合用于治疗“各种危及生命的室性快速型心律失常”，其立题依据不足。
综上，采用大容量注射液静脉滴注治疗“各种危及生命的室性快速型心律失常”立题依据不足，建议不批准该类品种生产。
通过静脉滴注的给药方式进行维持给药的必要性和合理性、有效性和安全性尚待进一步研究，如剂量、给药持续时间、如何在尽量减少输液容量的前提下按准确剂量给药等问题的解决。
四、注射用抗心律失常药的共性问题：
注射用抗心律失常药一般用作抢救用药，要求用药剂量个体化，并在限定时间内静脉注射给药，以保证在安全的前提下尽快达到有效血药浓度，同时并密切监测用药过程，故抢救时一般采用高浓度的药物静脉推注或微量泵推注给药。
根据临床用药特点，一般情况下，不宜开发静脉用抗心律失常药物的大容量注射液。建议厂家开发该类产品时应慎重，同时，在对该类产品进行审评时，应根据药物的药理学特征（特别是药代特点）、临床用药的实际需要做出正确的评价。
