治疗高血压复方药物专题会会议纪要
http://www.cde.org.cn 发布时间：2001/12/16
时间： 2001年4月21日
地点： 北京河南大厦
主持人（略）
参加人员（略）
一． 会议背景。
药审中心自1992年至1999年间共收审抗高血压复方制剂（含复方缓释制剂）23个，涉及15个申报单位，分为四大类：
（1）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+利尿药（12个）
（2）β受体阻滞剂+利尿药（3个）
（3）β受体阻滞剂+钙拮抗剂（6个）：
（4）血管紧张素II受体阻滞剂+利尿剂：
自1995年-1998年，药审中心对上述抗高血压复方制剂先后组织了6次专家审评会，但未达成共识，双方的分歧意见主要为：
支持方意见认为：①国外已有类似上市产品，且有其特定的适用人群；②复方制剂可提高疗效，减少副作用；③复方制剂服用方便，价格低廉，有利于提高患者的依从性；④因高血压患者需进行终身治疗，因此合适的复方剂量一旦确定，方便基层用药。
反对方意见认为：①因存在可能的种族差异，所以国外配方未必完全适合中国人群；②固定配比制剂，不适于个体化用药；③多种降压药、多个剂量的相互配伍可形成很多的复方制剂，可能造成许多管理和使用的问题。④长期用药，会产生潜在的副作用。
上述分歧涉及以下问题：
（1）国内采用两种或两种以上药物联合治疗高血压的现状如何？联合用药的原则及剂量选择依据是什么？
（2）高血压复方制剂的优缺点是什么？开发意义如何？
（3）高血压复方制剂在中国是否有适用人群？
（4）在联合用药方案基本确定后，长期使用复方制剂替换联合用药是否恰当可行？
（5）个体化用药是高血压治疗的基本要求，遵循的原则是什么？高血压复方药物的使用与个体化用药的关系。
（6）目前申报组方多源自于国外，是否适用于国人？对可能存在的种族差异是否有必要行进一步的研究？以何种方式进行研究？又如何要求？
（7）国内抗高血压复方制剂的研制开发，尤其是组方及剂量配比应遵循的技术原则是什么？对其审评应遵循的技术要求又是什么？
（8）高血压复方制剂的开发与使用可能带来的管理上的问题是什么？如何对待这些问题？应采取的措施？
1985年《新药审批办法》颁布以来，只有3个新复方降压药获准生产或进口。目前，国内大量使用的是1959年以后自行研制生产的复方降压片、降压0号等，基本以利血平、肼苯达嗪、氢氯噻嗪等为主要成分，缺点是不良反应明显，因此非常有必要开发新的高血压复方制剂并对此进行讨论。我们希望通过此次专题研讨会充分听取各方面专家的意见，以明确抗高血压复方药物的发展方向和制定有关的技术审评原则。
二． 会议程序。
（一）讨论原则性问题，上午（8：30-12：00）：
1. 专家组组长介绍议题。
2. 会议联系人介绍题为《关于国内高血压复方药物申报及审评情况介绍》的会议的背景、咨询的内容。
3. 主要就高血压复方药物的立题依据、技术要求和管理问题进行讨论。
（二）讨论具体品种，下午（2：00-6：00）
1.专家组组长介绍议题，即针对提交会议的21个高血压复方药的组方合理性进行评价。
2.讨论。
三． 会议内容。
（一） 治疗高血压的复方药物的开发与使用对高血压的防治具有一定意义。
1、如何使更多的高血压患者尽早得到及时的治疗并使血压得到有效地控制，是我国防治高血压以控制其所引发的并发症的当务之急。
高血压是最常见的心血管疾病，将是我国面临的一个重大公共卫生问题。据1998年统计，脑血管居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡人数超过100万，存活的病人中，约有75%的人具有不同程度的残疾，造成个人、家庭和社会的沉重负担。高血压是引起脑卒中的主要危险因素。有资料显示，舒张压每下降5-6mmHg，脑卒中和心脏并发症的发生率即可下降30%。因此，防治高血压以控制其所引发的并发症具有重要意义。据1991年的普查显示，高血压的知晓率城市为36.3%，农村为13.7%；治疗率城市为17.4，农村为5.4%；控制率城市为4.2%，农村为0.9%。由此数据可见，我国高血压的治疗与控制形势严峻。因此，如何使更多的高血压患者尽早得到及时的治疗并使血压得到有效地控制，是我国防治高血压以控制其所引发的并发症的当务之急。
2、高血压的治疗应采用联合用药、个体化用药的原则。治疗高血压的复方制剂能有助于提高高血压人群的治疗率，并对群体血压的控制具有一定的意义，是对高血压联合用药原则、个体化用药原则的一种补充或延伸。
1） 治疗高血压的复方制剂能有助于提高高血压人群的治疗率，并对群体血压的控制具有一定的意义。
《WHO 1999年高血压治疗指南》中指出，联合治疗是治疗高血压的一个方向。治疗高血压的复方药物是基于临床上治疗高血压的联合用药的原则，而形成的固定配比。
固定配比的复方制剂可以降低用药剂量、提高疗效、减少副作用、可以提高病人的依从性，从而可以提高高血压患者的治疗率。因而，复方制剂对高血压的群防群治具有一定意义，是需要的。
2） 治疗高血压的复方制剂是对高血压联合用药原则、个体化用药原则的一种补充或延伸。
对治疗高血压的复方药物的审评，必须综合考虑个体病人与群体治疗的需要、高血压及其相关疾病的控制的需要。让更多的高血压患者得到治疗具有重要意义，特别是他们其中很多属于血压易于控制的轻度高血压患者。
控制血压的水平是降低并发症的关键，个体化用药是高血压治疗的一个基本原则。然而，就目前来说，强调个体化用药时，必须注意到个体化用药虽可以使某个病人的血压得到最好的控制，但并不能保证每个高血压患者用药都能被个体化而得到最好或较好的控制，欲使所有患者都采用个体化用药目前似乎不太现实。治疗高血压的复方药物本身是经过科学的筛选而产生，其配比对大多数高血压患者来说应具有一定的合理性。这些复方制剂为高血压治疗的联合用药提供了一种选择，为个体化用药提供了一个参考，特别是对基层医生的用药具有指导意义。因而，治疗高血压的复方药物的使用对提高血压的治疗率和控制率具有一定意义。故应鼓励开发治疗高血压复方制剂以作为高血压患者联合用药、个体化用药的补充或延伸，并让基层医生掌握。
3）治疗高血压复方药物本身就具有适合使用的人群，且其中各组分的剂量相对较小，不会较单药有更多、更严重的副作用。
4）治疗高血压复方药物应在剂量调整的基础上选择使用。
3、复方缓控释制剂应提倡，对高血压病人来说，保持平稳降压非常重要。但考虑目前实际情况，建议对复方缓控释制剂的开发，在药物选择上、剂量配比上和工艺上从严掌握和控制。
4、必须加强对治疗高血压的复方药物的管理，以防止低水平重复，并保证治疗高血压的复方药物的正确使用。应尽快制定相关技术要求。
（二）关于对治疗高血压的复方药物的组方原则的认识。
1、组方必须具有先进性和合理性，必须适合中国高血压患者的用药特点。
2、任何单一组分应为一线药物，且其安全性和有效性已得到临床研究的确证。
3、每种组分的作用机制应互补，以产生治疗高血压的协同效应或可降低副作用；或提高病人的依从性。
4、该固定配比系经临床试验筛选而得。该多种组分的联合应用已被证明有效、安全，且被临床应用。必须证明该组方的每种组分在该配比下彼此独立地产生治疗作用；必须象关注单一组分一样关注该复方的（心血管）发病率和死亡率；必须首选析因设计（Factorial study）进行剂量与效应之间的研究，同时对各种剂量比与单一组分和安慰剂进行比较。
5、适应症的标识必须是清楚的，应标出该复方用于高血压一线治疗或二线治疗。
6、不宜将化学药品与中药共同组成复方。
(三)关于本批治疗高血压复方药物的基本审评意见。
会议认为，所申报的23个复方降压药品种，涉及血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）与氢氯噻嗪、血管紧张素II受体阻断药与利尿药、β受体阻断药与利尿药、β受体阻断药与钙拮抗药等四类组合，均为目前国际医药界普遍接受的配伍，符合治疗高血压复方制剂的配伍要求。但在规格方面，较多地照搬国外相同产品的规格，其中根据国内临床用药经验部分品种的配方并不恰当。
1． 组方：本批品种的配伍基本合理。部分临床专家认为β受体阻滞剂+利尿药组方，因长期应用噻嗪类利尿药可能加重原有的代谢紊乱，如痛风、血尿酸增高及糖尿病等疾病，应慎重对待或暂缓开发含噻嗪类利尿药的组方。
2． 剂量配比：本批品种基本为仿制国外已上市的治疗高血压复方制剂的组方，已经过临床证实，被认为是安全有效的。但由于种族差异，并不是所有的组方均适合国人，故需根据已有的国内临床应用情况选择适合国人的组方。例如、使用ACEI时国人咳嗽的发生率明显高于白种人；国人对β受体阻滞剂较敏感，需降低使用剂量；国人对钙拮抗剂的反应性较好。所以提倡通过析因设计的临床研究确定最佳的剂量配比，尤其是创新组方的剂量配比。
3． 有关资料的技术要求：
1）、应能说明组方的合理性，并适合中国高血压患者的用药特点。
2）、对创新的组方，应按三类新药进行拆方试验并进行相应的药效学、毒理学、药代动力学和临床研究。临床研究应通过析因设计确证说明该组方是否适合中国高血压患者的用药特点。
3）、对仿制国外已上市的产品的组方，无须再要求重复动物试验，可直接进行临床研究。临床研究应完成随机对照研究并说明该组方是否适合中国高血压患者的用药特点。
4）缓控释制剂：应按法规要求完成有关研究工作。临床专家认为复方制剂应在药学工艺上严格控制，否则临床后果严重。复方缓控释制剂应做体内外相关试验。
（四）关于本批各类治疗高血压复方药物的评价。
（1）ACEI+利尿药类：
根据临床专家提供的用药经验及国际上通行的抗高血压低剂量配伍组方的原则，认为在复方依那普利类中，依那普利配比量不应超过10mg，氢氯噻嗪配比量不应超过12.5mg。
（2）β受体阻滞剂+利尿药类：
所报3个品种中β受体阻滞剂的规格均偏高，宜不超过25mg。
（3）β受体阻滞剂+钙拮抗剂类：
硝苯地平/阿替洛尔缓释剂品种中，临床专家认为硝苯地平10mg/阿替洛尔25mg较适合维持治疗，其余产品中所含阿替洛尔均偏高，但部分药学专家认为硝苯地平10mg剂量太小，难以维持疗效。
（4） 血管紧张素II受体阻滞剂+利尿药类。
所报复方缬沙坦片的组方和剂量配比基本符合要求。
四、总结。
综上所述，本次专家咨询会在对治疗高血压复方药物的认识方面取得了突破。会议肯定了治疗高血压复方药物研制、开发和使用的必要性；强调在放开的同时，必须加强管理，尽快制定出相应的技术要求；初步确定了治疗高血压复方药物的一般要求；对本批治疗高血压复方药物提出了基本审评意见，并对适合中国用药特点的组方和规格进行了初步的筛选。所有这些，统一了认识，为今后对治疗高血压复方药物的管理打下了良好的基础。
同时，我们应看到我国对治疗高血压复方药物的认识与管理方面的滞后。这种滞后不仅影响了高血压患者的用药，而且，阻碍了适合中国高血压患者用药特点的复方药物的开发。根据讨论意见，应根据治疗高血压复方药物的特殊性，尽快制定相应的管理规定和技术要求，以使治疗高血压复方药物在我国的开发和使用能朝着健康的方向发展。
