从抗肿瘤中药新药的长毒高发补率看中药的安全性评价
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/05/19 08:59:45 AM
从抗肿瘤中药新药的长毒高发补率看中药的安全性评价
药理毒理组 韩 玲
肿瘤是目前世界范围内4大杀手疾病之一，死亡率仅次于心脑血管疾病，占第二位。中医药治疗肿瘤有着悠久的历史，因此抗肿瘤中药的开发也是国内新药开发的热点之一。近年来，随着科技的发展，从中药中提取的、科技含量较高的抗肿瘤有效成分或有效部位制成的中药新药逐年增多，根据中医药理论组成的新的复方制剂的开发和应用也越来越受到重视。然而，随着申报品种数量的增加，临床前药理毒理评价，尤其是安全性评价的问题日渐突出。
本人对一年以来申报的用于肿瘤治疗或辅助治疗的中药新药进行了初步的统计分析，发现此类新药临床前安全性评价中存在诸多问题，长期毒性试验的发补率几乎为100%，对此明显突出的、惊人的高发补率有必要进行一下分析，找出症结所在。希望对申报单位或试验单位此类新药的研发以及对于我们的审评工作发挥一定的帮助和指导作用。
一、品种回顾
首先，对近一年多来申报的用于肿瘤治疗或辅助用中药新药的50余个品种进行了初步的分析和总结，发现该类新药具有以下特点。
1．按新的药品注册管理办法中药、天然药注册分类属第一类和第五类的品种所占比重较大，约54%。这说明研制单位很重视该类新药的研制与开发，也投入了相当的科技力量。
2．注射剂即属中药注册分类第7类的品种较多，约占20%左右。这与治疗肿瘤需快速发挥疗效有关。
3．含毒性药材的品种较多。因抗肿瘤药多为细胞毒类药物，故毒性较大可能也与其具有抗肿瘤活性有关。
4．肿瘤辅助性用药与治疗性用药的品种基本相当。前者多用于放疗、化疗引起的白细胞减少、呕吐、肾虚及免疫功能降低，以及各种癌性疼痛等。肿瘤辅助用中药新药较多，是中药具有全身调节，多系统、多靶点、多途径作用的特点决定的。
5．所含的成分及物质基础较复杂。除根据中医理论组成的复方外，在一类和五类新药中主要包括以下几类物质：苷类、多糖类、生物碱类、内酯类、蛇毒类、有机酸类、糖肽类、植物蛋白类、真菌类等。
上述这些特点综合的结果是使得该类中药评价的复杂性和难度，特别是毒理学评价的难度和问题增加。以下就此类新药长毒试验中出现的问题、原因以及评价中应如何把握或关注的重点做一初步分析和探讨。
二、影响因素的分析
（一）客观因素：
1．该类药物中有效成分和有效部位组成的新药所占比例较高。而以有效成分和有效部位制成的新药多无以往临床人体应用经验，故对其安全性无经验可循，更应加以重视，因此，相关技术法规要求此类新药必须进行啮齿类和非啮齿类两种动物的长毒试验，即需要两种动物互相印证。
2．用于肿瘤治疗或辅助用药的新药临床用药疗程较长或通常需反复几个疗程用药，因此相应要求长毒周期较长，故对长毒设计要求也高。
3．该类药物具有含有毒药材多或毒性较大的特点，如一个由7味药组成的复方制剂中就有5味是有毒药材；有的甚至本身就有明显毒性，如蛇毒类。通常此类新药的安全范围可能较窄，因此长毒试验中剂量的确定不易把握。
4．该类新药中注射剂较多，长毒试验难度大，如长期静脉注射有很大困难等问题。目前新的药品注册管理办法关于注射剂相关的技术要求尚未颁布，对该类新药仍参照原技术要求，即按原二类新药的毒理学技术要求，需做两种动物的长毒试验，即对注射剂的要求较高。
（二）主观因素
抗肿瘤中药的临床前安全性评价同其他新药一样，其目的也是包括寻找毒性反应和剂量、确定安全范围及毒性靶器官、发现迟发性毒性反应等。其毒性试验的结果对于估算人体应用初始剂量，确定临床安全性检测指标，限定应用人群及禁忌等都可提供重要参考。但长期毒性试验中也往往因为研制者或试验者自身的问题，如设计不周或未全面考虑药物的自身特性或特点等而导致长毒试验未达到上述目的，这方面因素是导致长毒高发补率的重要原因。
1．未找到中毒剂量。
剂量设计失误是其主要原因。剂量设计偏低，未按最大给药量或耐受量给药，未找到毒性，也未达到临床人用量的50倍。有的仅片面强调或重视长毒剂量与临床人用量的倍数关系，而忽略了与动物药效学起效剂量的关系，而使得长毒剂量与药效学有效剂量相差很小。此种现象多见于有效部位或有效成分制成的新药，因无临床用药基础和历史，仅盲目拟定一个临床人用量，再据此推算长毒剂量，其依据显然是不足的。
2．未明确安全剂量和范围。
剂量设计或分组不合理。如3个剂量均设计偏高，3组均出现了明显毒性，即未找到安全剂量。或仅设计了2个剂量组，剂距较宽，当高剂量组出现毒性时，低剂量组与人用剂量相差较小，即安全剂量较低，但实际安全剂量可能要高，因未设立中剂量组所致。有的在高剂量组出现明显毒性，如病理组织学已显示异常的情况下，不继续对低剂量组进行病理组织学观察，简单地根据无生理生化指标的改变而认定为安全剂量是无依据的。这种情况也可认为是观察不全面，未找到安全剂量。
3．不能发现或充分显示毒性反应或毒性靶器官
（1）长毒周期过短。抗肿瘤药或肿瘤辅助用药临床多需要长期反复用药，不能仅凭拟定的临床观察疗程来设定长毒周期。另外，对于最长周期毒性试验的必要性问题，有人认为发现了毒性就达到了长毒试验的目的，可以不必进行再长周期的试验。但不能否认，一定的周期对于发现毒性反应的持续性和耐受性，发现毒性或死亡出现的时间都是有积极作用的。要充分地考虑到毒性出现的时间取决于药物或其毒性代谢产物在体内必须要达到有害浓度所需要的时间，另外也取决于体内药物中毒所致疾病发展至可观察出明显程度所需要的时间。曾有人指出，抗肿瘤药所引起的一些毒性反应是很晚才出现的。因此一定的长毒周期对发现药物的毒性是必要的。
（2）观察指标不全面。未按技术要求的相关规定进行全面系统的观察和评价，或未结合药物作用特性有针对性地观察相关指标。因此造成不能全面地反映出其毒性和靶器官的结果。
（3）擅自改变剂量。在出现毒性反应时，为避免动物死亡而擅自降低给药剂量，也不能充分显示出高剂量的毒性反应或动物死亡情况。
（4）不进行中期检查。因此不能及时发现药物的毒性，特别是毒性出现较早或一过性的毒性反应。
4．不能发现毒性的可逆性或迟发性毒性反应的存在与否。
有的长毒评价非常不重视恢复期的观察；有的认为给药期未显示出毒性，则恢复期一定无毒性，故导致不进行或不提供恢复期的全部结果或结果不全面等。
5．试验结果分析不到位。
（1）对出现毒性的结果不加以任何分析，无自己对安全性评价的观点。作为一个研制者，对品种的认识应最深、最广、最全面，因此更有发言权。
（2）当某些指标出现统计学差异时，简单地认为在正常范围内。因指标的测定受多种因素的影响，也存在系统误差，因此不应单纯、随便参考某一文献资料的正常范围，应提供实验室自己的相关资料才更有说服力。
（3）不重视分析某些指标数值上有明显变化，但无统计学差异的结果（特别是犬长毒试验
使用动物数原本较少，若标准差过大，就很可能无统计学意义）。此种情况下，应个例动物进行具体分析，不能简单地认为无任何意义，应避免导致忽略了毒性反应或假阴性的结果。
（4）药效学和毒理学试验者无相互沟通。对毒理学与药效学结果出现矛盾不予以或无法解释。如药效学结果表明，该新药对肿瘤细胞有明显抑制作用，或可使外周血白细胞明显减少等，但长毒试验中在高于药效学有效剂量许多倍的情况下却未发现任何相关的毒性反应。因此，导致结果可信度降低。
（5）对出现安全剂量较低或范围较窄的结果不知如何分析。因药物本身的毒性较大，导致的安全范围较窄，此种情况需做综合分析和判断。若具有显著抗肿瘤作用的药物，毒性大是可以接受和理解的，因此需对药物的利弊进行权衡，提出可以进行临床研究的意见或建议；但若作为肿瘤辅助用药，若安全范围较窄，应考虑到在临床与化疗药合用后可能会产生更大或更广的毒性反应，则批准进行临床研究的可能性就降低了。如某一用于癌性疼痛的中药，长毒试验显示具有导致全血细胞均降低的毒性，考虑到肿瘤患者放疗或化疗常可导致骨髓抑制或直接的杀外周血细胞的作用，再应用具有相同毒性的药物则可导致毒性加重的后果。因此，应考虑是否有必要开发一种有安全性隐患的肿瘤辅助用药。
（6）许多新药的适应症定位模糊或过于宽泛，也是导致对结果难以评价的原因。如有的新药既有抗肿瘤作用，又有增效减毒、增强免疫功能、改善症状的辅助作用，其结果可能为长毒剂量设计增加了难度，以及为审评时的综合把握也增加了难度。
以上的种种情况是导致长毒试验不符合要求或难以评价的重要原因，严重者可造成长毒试验必须重新进行的局面。针对这些问题，应如何把握和要求临床前安全性评价，已成为摆在我们审评者和新药研发者面前的必须重视和解决的问题。
三、对策
（一）对研发者而言
应重视试验前的设计与预试、试验中的具体操作、试验后的结果统计分析和资料的整理总结。
试验实施前，应根据新药特点或特性，合理、周密、科学地设计长毒试验。包括周期、剂量、分组、动物数、指标选择等。应与药效学和临床试验实施者有一定的沟通，明确急性毒性试验结果和药效学起效剂量，明确临床拟用疗程和以往人用情况，兼顾药效学有效剂量和临床剂量。剂量设计不能只片面追求符合临床或药效学剂量多少倍，要综合、具体、客观分析。对无临床人用史的药物，不能从拟定的临床人用量去推算长毒剂量，不应忽视急性毒性试验的目的之一就是为长毒试验剂量的选择提供依据，可以根据药效学起效剂量或急性毒性试验结果（如LD50或MTD）来推算长毒剂量。但同时也应考虑到因种属的差异可能造成的误差，故急毒和长毒试验应尽可能采用同一种属动物，以提高剂量选择的参考价值，也可以相互印证、分析和认识所观察到的结果。对于中药注射剂要特别关注制剂的pH，溶解度、渗透压、刺激性等因素，以避免因制剂的不合格而导致的假阳性毒性结果或假阴性结果，或造成注射局部损伤、坏死而使长毒试验无发继续进行等情况。
试验实施前，进行预试验。长毒试验的特点决定了必须重视预试验。因剂量的设计是试验成败的关键，尽管有多种剂量设计方法，但并不是普遍规律，且每个品种有各自的特点，因此通过预试验可为长毒剂量设计提供重要依据。可根据文献资料、急性毒性试验、药效学或药代动力学结果或临床拟用剂量估测预试验剂量。再通过预试验来确定长毒试验剂量，剂量设计的科学、合理、准确，就等于试验完成了一半；反之，不符合要求，就得重做，导致耗时、耗力、耗资。
试验过程中，应严格遵守试验计划，控制试验条件，尽量排除干扰，观察指标力求全面，保证测试次数及停药观察等。
试验结束后，应重视数据的处理、结果的分析和资料的整理。结论应明确回答长毒试验的目的，即明确中毒剂量、中毒靶器官、毒性反应的性质和程度、剂量毒性效应关系、毒性出现的时间和持续时间、毒性反应的可逆性，安全剂量及范围，是否有迟发性毒性反应等。
（二）对审评者而言
应该用辨证的方法去分析问题、解决问题。要结合实际，充分考虑具体品种资料的实际情况，根据中药自身特点，具体问题具体分析，全面、客观、综合把握，不简单化、统一化。此外，还要根据各类适应症新药所具有的特点，研究中药新药安全性评价的具体技术法规，使之不断完善，并逐步使之成为灵活、充分、客观评价中药新药安全性的技术支撑和促进新药发展的有利保证。
四、结语
安全性评价是新药进入临床研究不可缺少的临床前研究的重要部分。尽管中药已有几千年的人用历史，也积累了大量的临床应用经验，相对于化药而言，具有作用缓和、毒性低的特点。但这并不意味着我们对中药安全性的认识已完善、全面。随着科学技术进步，相应的新技术、新工艺用于中药新药的开发，会有大量新处方、新成分的品种不断出现，因此，更要求我们不应该简单地将中药是安全的观点套用于中药新药，“新”本身就意味着它的未知性，意味着前所未有，意味着它总有不同于已有老药的方面，意味着它往往超出人们原有的知识、经验和评价手段所能达到的预测能力。因此，更应重视其安全性评价，特别是重视临床前耗资、耗时、耗力，难以承受重复的长期毒性试验过程。当然新药临床前安全性评价（标准操作程序，SOP）还存在许多要解决的问题，它需要在实践中不断补充、修改和完善。但任何一个法规性文件也只能起一个指导作用，在执行过程中，具体操作的人员最为重要，再完善的法规、再优良的实验室，也必须要有高素质的专业人员去实施才能产生出科学、规范的试验结果和结论。因此，让我们共同努力，为新药的开发应用做出我们的贡献。
