新旧法规中有关中药新药药理毒理方面要求之比较
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/04/14 09:16:58 AM
新旧法规中有关中药新药药理毒理方面要求之比较
审评一部药理毒理组 黄芳华
《药品注册管理办法》（试行）已于2002年月12月1日开始实施，对新药的审评人员和研究人员都提出了新的要求，如何理解法规的精神实质，对我们的工作有着重要的意义。在中心及部内加强学习的要求下，我对注册管理办法进行了系统的学习。现重点对正文和附件中有关中药药理毒理方面的内容，结合新旧法规的变化，谈一下我个人的认识和体会：
一、正文部分对药理毒理方面的要求
新办法在原新药审批办法（规定“从事安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局GLP的相应要求，实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性”） 的基础上，对临床前安全性评价再次进行了规范。新办法第17条要求“药物临床前研究必须执行有关管理规定，其中安全性评价必须执行《药物非临床研究质量管理规范》”。根据日常的审评工作可看出，现在中药新药的药理毒理试验单位水平参差不齐。从药品评价的角度，从保障药品的安全、有效出发，提高试验单位的水平至关重要。只有通过科学、规范的试验，才能客观、真实地说明药品的安全性和有效性，才能可提高我国中药新药的研制水平。
第22条中规定：国家药监局和省、自治区、直辖市药监局根据需要对研究情况进行核查，可要求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料的项目、方法和数据进行重复试验，并派员现场考察试验过程；也可以委托药品检验所或者其他药物研究机构进行重复试验。此条规定明确了可要求对申报品种进行重复试验，对药品的安全、有效、质量可控提供了进一步的保障。
二、附件（一）新旧法规的药理毒理方面的比较
（一）申报资料项目的变化
新药审批办法 药品注册管理办法
13主要药效学试验资料及文献资料
14一般药理学试验资料及文献资料
15急性毒性试验资料及文献资料
16长期毒性试验资料及文献资料
17致突变试验资料及文献资料
18生殖毒性试验资料及文献资料
19致癌试验资料及文献资料 19药理毒理研究资料综述
20主要药效学试验资料及文献资料
21一般药理学试验资料及文献资料
22急性毒性试验资料及文献资料
23长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料
24过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药的特殊安全性试验资料和文献资料
25致突变试验资料及文献资料
26生殖毒性试验资料及文献资料
27致癌试验资料及文献资料
28药代动力学试验资料及文献资料
与原新药审批办法比，新办法中增加了药理毒理综述资料，并增加了局部用药、注射液制剂安全性资料、药代动力学资料的资料编号。
（二）对不同申报类别的药理毒理资料要求
原新药审评办法将新药分为五类，新办法将中药、天然药物的要求进行了统一，并将已有国家标准的药品亦放入其中，将中药、天然药物分为了11项，其中注册分类1-10的品种为新药，注册分类11的品种为已有国家标准的药品。
原办法中将中药材及中药制剂分开，有不同的要求，现注册办法将两者的要求统一。现结合新旧法规类别的变化，对药理毒理方面的要求对比如下：
（1）注册分类第1项“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂”，相当于原新药第一类中的“中药材中提取的有效成分及其制剂、复方中提取的有效成分”。药理毒理方面要求基本未变，需提供所有的资料项目。作为中药一类新药，因其有效成分基本清楚，已达到相当纯度（单一成分的含量应当占总提取物的90%以上），药理毒理基本要求同化学一类药的要求，需提供主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、特殊毒性（致突变、生殖毒性、致癌试验）、药代动力学试验资料及文献资料。
随着科技水平的发展，现代生产工艺如提取、分离、纯化、分析检测手段和设备的不断进步，有效成分及其制剂这类新药的研发日趋成为热点。在此种情况下，我们应日益完善对该类药的相关技术要求，为该类药物的研发和审评提供相应的依据。另外，该类药物的正确发展方向也极其重要，这是我们和各研发机构需要共同关注和探讨的问题。
（2）注册分类第2项“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂”，由原新药第一类“新发现的中药材及其制剂”而来。制剂方面药理毒理要求基本未变，需提供所有的资料项目（与第1项有效成分及其制剂不同之处是无需提供药代动力学资料）。
（3）注册分类第3项“中药材的代用品”，由原第一类第一项“中药材的人工制成品”与原新药第二类中第三项“中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂”归并改变而成。
原“中药材的人工制成品”按原一类药的要求，需提供主要药效、一般药理、急毒、长毒、三致试验资料及文献资料，而“中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂”按原二类药的要求，需提供主要药效、一般药理、急毒、长毒资料，无须提供三致试验资料。
新办法将其统一为：若该代用品未被法定标准收载，则按注册分类第2项的要求提供申报资料（药理毒理全套资料即包括三致试验资料）外，还应当与被替代药材进行药效、毒理的对比试验，并通过相关制剂进行临床等效性研究；中药材的代用品如果已被法定标准收载，应当通过相关制剂进行临床等效性研究。中药材的代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。如果代用品为单一成份，应当提供动物药代动力学试验资料及文献资料。
现方法中对代用品的使用范围进行了限定，仅可用于被批准的可替代的功能范围。另一方面，对来源进行了限定，若未被法定标准进行收载，则药理毒理方面要求相应提高，需按注册分类第2项的要求提供申报资料（以下有效部位制成的制剂及复方制剂亦有同类要求），加强了对无法定标准的药材的管理。
（4）注册分类第4项“未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂”，相当于原新药第二类中的“中药材新的药用部位及其制剂”。前者是指具有法定标准的中药材原动、植物新的药用部位制成的制剂。原办法要求提供主要药效学、一般药理学、急毒、长毒试验资料，现新办法除以上四项外，还需提供三致试验资料及文献资料。
（5）注册分类第5项“未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂”，由原新药第二类中的“中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂”、“复方中提取的有效部位群”归并而来。药理毒理方面基本要求未变，要求提供主要药效学、一般药理学、急毒、长毒试验资料，但若其中有没有法定标准的中药材、天然药物，则还需提供三致试验资料及文献资料。
（6）注册分类第6项“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂”，由原新药第三类中的“新的中药复方制剂”、“以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂”改变而来。现法规中将复方制剂分为三种情况：传统中药复方制剂、现代中药复方制剂、天然药物复方制剂。
根据不同的情况，如处方的来源、方中药材的应用情况、处方的理论基础、适应症的不同，药理毒理方面有不同的要求。具体比较见下表：
传统中药复方制剂 现代中药复方制剂 天然药物复方制剂
处方来源或基础 传统处方 传统处方 非传统处方
工艺 传统工艺 传统或非传统工艺 非传统工艺
功能主治 传统功能主治 传统功能主治或西医病症 西医病症
药理毒理要求 一般情况下可免做药效、毒理研究，但是若方中含有法定标准中标示有毒性（剧毒或有毒）及现代毒理学证明有毒性的药材，或含有十八反、十九畏的配伍禁忌者，需进行毒理试验。 需进行主要药效学、急性毒性试验和长期毒性试验。若处方中含有无法定标准的药用物质，应当参照注册分类第2项的要求提供临床前的相应申报资料，即需另报送一般药理、三致试验资料及文献资料。若处方中含有天然药物、有效成分或化学药品，则应当对上述物质在药理、毒理方面的相互作用（增效、减毒或互补作用）进行相应的研究。 药理毒理方面应当提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料。同现代中药复方制剂，若处方中含有无法定标准的药用物质，应当参照注册分类第2项的要求提供临床前的相应申报资料，即需另报送一般药理、三致试验资料及文献资料。
传统中药复方制剂，处方、工艺、功能主治都是传统的，而且处方中药材必须具有法定标准，并且该主治病证在国家中成药标准中没有收载。
现代中药复方制剂的药理毒理要求与原来的中药三类新药的要求有着相似之处，一般情况下，需进行主要药效学、急性毒性试验和长期毒性试验，但若处方中有无法定标准的药用物质或含天然药物、有效成分、化学药品，药理毒理方面要求相应提高。
较之旧法规，复方制剂中加入了天然药物复方制剂一项，这类药与前二种中药复方制剂相比，脱离了中医药的理论基础，故药理毒理方面要求相对较高，需提供药理毒理相互影响研究，即拆方研究。故若方中药味较多，相互影响研究则是一个比较繁杂的过程。
（7）注册分类第7项“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的制剂”。 因中药注射剂的特殊性，在现分类项目中仍单列一项，但现该项范围有一些变化，除原新药第二类的“中药注射剂”外，包括水针、粉针、大输液之间的相互改变（原四类范畴）及其他剂型改成的注射液。药理毒理方面需提供主要药效、一般药理、急毒、长期、制剂安全性试验资料。若其中含有非法定标准的中药材、天然药物者，还需提供三致试验资料及文献资料。
因为中药、天然药物注射剂安全性和质量控制的复杂性，对其相关的技术要求另行制定。中药注射剂的安全性问题是大家重点关注的问题，尤其是过敏反应，故中药注射剂的制剂安全性试验要求较高，除全身主动皮肤过敏试验外，需进行被动皮肤过敏反应，及根据药物的特点选择相关其他过敏反应的试验方法。
（8）注册分类第8项“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂”和第9项“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”，由原新药第四类中“改变剂型或改变给药途径的制剂”改变而来。另外，加入了第10项“改变国内已上市销售药品工艺的制剂”。
原新药四类药理毒理方面主要药效学、急性毒性试验和长期毒性试验资料方面可以用文献综述代替试验研究的资料。现要求考虑到了实际的各种情况，而有不同的要求。
如第8项中改变给药途径的制剂，需提供主要药效学、急性毒性试验、长期毒性试验资料及文献资料。因给药途径已经发生改变，原给药途径的药理毒理资料参考意义不大，故应提供新给药途径的药理毒理资料。
而第9项中改变剂型者，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的适应症原则上应当同于原制剂。其中某些适应症疗效不明显或无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的研究资料。
第9、10项改变剂型或生产工艺者，则相对复杂，根据工艺变化的不同有不同要求。第一，如果生产工艺有质的改变，申报资料应当提供新制剂和原制剂在制备工艺、剂型、质量标准、稳定性、药效学、临床等方面的对比试验及毒理学研究资料。第二，如果生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的申报资料。改变后的要求更科学、规范，考虑到了物质基础变化的大小。而且对第10项改变工艺的制剂的申报单位资格有了限定，仅限于有该品种批准文号的生产企业申报，其中工艺无质的改变者，按照补充申报办理。
（9）注册分类第11项“已有国家标准的中成药或天然制剂”，是指我国已上市销售的中药或天然药物制剂的注册申请，相当于原来的仿制药。一般情况下，在药理毒理方面不作要求。
（10）原新药第三类中“从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂”和原新药第四类的“国内异地引种或野生变家养的动、植物药材”，因现在的国家标准中药材无产地项，不严谨，现行的分类中已将其去除。
（11）原新药第五类“增加新主治病证的药品”现归为补充申请第3项“增加药品新的适应症或者功能主治”，不再属新药申请的范畴，而归至补充申请之列，而且根据正文第九章第108条“补充申请的申请人，应当是药品批准证明文件的持有人或者药品注册申请人”，对申请人的资格进行了限定。其药理毒理研究应按下列进行：（附件四“补充申请”）
增加新的适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、一般药理研究的试验资料或者文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药者应当提供有关试验资料。
增加新的适应症，国外已有同品种获得使用此适应症者，应当提供主要药效学试验或者文献资料。我个人认为，目前这一条是针对化学药，因此中药、天然药物类属于这种情况较少，但随着以后中药、天然药物的日益全球化，这种情况也会随之增多。
（12）其它：
补充申请中第6项改变生产工艺者，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变，中药、生物制品必要时应当提供药效、急性毒性试验的对比资料。
补充申请中第20项补充完善说明书的安全性试验内容者，可提供毒理研究的试验资料或者文献资料。
附件一中说明“由于新药品种的多样性和复杂性，在申报时，应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究。如果申请减免试验，应当充分说明理由。”此条要求充分地考虑到了具体问题具体分析的原则，因中药的复杂性和个体化性，没有任何一个法规或技术要求能把各方面涵盖，而且新药的开发是一个研究的过程，在开发的过程中应鼓励其“创新性”、“研究性”。同样，在新药的审评中应充分地体现Case by case、综合评价的原则。
三、结语
新的注册管理办法较之旧法规，更加规范化、合理化，更讲究时效性。如何使新旧法规合理地衔接，更深刻地理解法规的变化，更有效地进行新药审评/研发工作，是我们面临的重要任务。新药研制的最终目的是开发出安全、有效的药品，服务于人类的健康。中药新药有着自己的独特之处，如何发挥中药的优势，开发出更多安全、有效的中药新药，促进中药事业的健康发展，期待着大家的共同努力！
以上是我个人学习《药品注册管理办法》后的体会和认识，难免有失偏颇之处，恳请各位专家及同行批评、指正。
