如何正确建立科学的中药新药药理毒理学审评观念
http://www.cde.org.cn 发布时间：2002/12/05 07:53:55 AM
如何正确建立科学的中药新药药理毒理学审评观念
审评一部 朱家谷
通过一段时期以来的工作，我深感新药审评工作的好坏直接关系到人民群众的用药安全有效，关系到我国药品事业的发展，关系到国家的稳定和国家利益不受侵犯。因此，作为一个新药审评人员必须具有高度的政治责任意识和工作责任意识，保持良好的敬业精神，兢兢业业，一丝不苟地完成工作任务。以下主要根据本人的审评工作体会，从十个方面谈谈如何正确建立科学的中药新药药理毒理学审评观念。
首先，作为一个中药新药审评人员，要有扎实的专业功底。通过不断的学习与思考，要注意对所审评专业的研究方法、研究现状和发展趋势等方面知识的掌握，既要客观、公正地评价品种的试验方法和结论，又要与当今这类药品研究水平相结合，同一尺度对待同一类品种。
其次，在药品审评过程中必须注意将现代试验方法的运用与中药自身特点相结合。中药与化学药既有相同之处，又有许多自身的特点，相同之处是都是用于预防、治疗、诊断疾病的物质，不同之处是这两类药物在使用过程中运用的理论体系不同，物质基础也不同。现在中药药理毒理的研究方法多数是借鉴化学药的研究方法，但这两类药物的物质基础不同，化学药往往成分单一，作用较为单一；而中药往往成分复杂，作用也较为复杂，故在评价时必须区别对待。
第三，中药药理毒理的审评，应重点考虑试验的整体设计是否与本品的功能主治相一致，试验的剂量设计、分组设计是否符合要求，临床拟用量是否与药效与毒理试验剂量具有相关性，临床拟给药次数、给药方法是否符合本品的药动学特点。
第四，综合审评意见应能充分反映申报资料的全面信息。药理毒理方面通过的品种，有些专业综合意见往往只对补充意见的内容进行总结，而未对原报资料及前面补充资料的内容一并总结，这样的综合不能全面反映该品种的全部资料信息，不能为联系人、部长及其他领导很好地提供决策依据。对此，应要求重新撰写综合审评意见，将研究资料的全面信息反映到综合意见中来。在申报临床研究时强调临床前安全性和有效性的评价，申报生产时应关注药理作用的规范撰写。
第五，法规和技术要求是新药审评的依据，应严格执行，研究指南是我们审评过程中的参考书之一，不能机械地搬用。（1）《新药审批办法》或《药品注册管理办法》及《中药新药研究技术要求》是一个基本框架，我们必须充分熟悉这些法规和技术要求，这些法规和技术要求是在相关专家和管理人员结合我国实际情况经过反复讨论后确定的，一般情况下不要随意超过或降低这一框架去要求。但在现有的药理毒理审评过程中有些可能超出了相关法规和技术要求审评要求，如一些无毒性药材、毒性成分，无十八反十九畏的中药复方外用制剂，要求进行长毒试验；中药一类新药要求必须进行机理研究等，这些要求就超出了技术要求的基本框架；也有降低了标准的情况，如某些二类新药研制单位虽未在犬的长毒试验中观察到毒性反应，但其所设计的剂量既未达到所能给予的最大剂量，也未能达到技术要求中所要求的最小剂量倍数（50倍以上），有些可能认为现有研究未见这类成份的毒性报道，出现毒性反应的可能性少，但这种看法是极不科学和严肃的，其一，安全性是我们评价一个药物，判断其是否可以进行临床研究的第一要素，其二，中药有效成分的现代药理学研究还很少，很不全面，不能仅从文献报道来判断其安全性，如马兜铃酸类成份的严重肾毒性、大黄蒽醌类的致突变致癌作用、黄樟醚的致突变作用等都是在近几年才发现的，且多为国外文献首先报道。（2）《中药新药研究指南》只是一个技术指导性资料。在《指南》中列出了许多不同适应症的试验项目，任何《指南》都有其局限性，现有指南列出了48种适应症，实际审评过程中所碰到的适应症远不止这些，对于这些在《指南》中无法找到适应症的项目，在审评过程中也就更无《指南》的依据。所以《指南》只能是一本参考书。
第六，一个新药临床前有效性的审评应以药理作用作为根本点，也就是说对资料的审评重点关注的是药理作用，而不要过分强调其作用机理。药理作用是指药物引起的机体生理生化功能的改变，是用于指导临床用药的前提和判断药引起某些副作用的依据；作用机理是指药物如何引起机体的生理生化功能的改变。对于一个研究得非常清楚的药物，我们在全面掌握这个药物的药理知识时往往是先从药物的作用机理入手，从作用机理推断该药物的药理作用，再从药理作用推断药物的临床用途和不良反应。化学药有许多是从作用机理的研究入手，弄清了作用机理之后，在有安全性保证的前提下可不进行药理作用的研究而直接进行临床，如山莨菪碱化学结构与阿托品相似，体外试验证明其具有与阿托相同的作用机理，即阻断M胆碱受体，同时通过对其理化性质的研究，可知其脂溶性小，故难以通过血脑屏障，所以具有与阿手品相似的外周作用，再从推断的药理作用可进一步推断其临床用途和可能的不良作用，这样通过对其作用机理的研究，就可知其可能的临床用途，在安全性有保证的前提下直接用于临床是有一定的成功把握的，当然化学结构相似药物作用机理不一定相似，甚至作用机理会完全相反，或虽然相似但强度（药理学上讲的效能）上相差极大，因此对于已有已知相似化学结构的新的化合物，要想尽快判断药物的有效性，从作用机理入手是最捷径的办法，多数化学药研究过程是：作用机理→药理作用→用途或不良反应。而中药的研究往往是在假定具有某种临床用途的前提下来在临床前验证其作用，多数中药的研究过程是：临床可能的用途→药理作用→临床可能的用途及不良反应→作用机理。因为从天然药物中提取的化合物，由于其结构上的特殊性，在已知的药物中难以找到类似结构化合物，所以往往不从作用机理入手进行研究，只要所进行的药理作用可支持其临床拟定的用途，在安全性有保证的前提下进行临床研究应该是科学合理的做法。对于一个无类似化学结构的新的化学药物，其研究过程也是如此，作用机理的研究也滞后于临床的应用。
第七，作为一个新药评价部门，应在审评过程中引导研制单位在研究思路和试验手段上的创新。现有试验方法和试验验手段有很大的局限性，特别是用于中药的研究更是如此。如现有的动物疾病病理模型极为有限，适合于中药研究的动物病理模型更加缺乏，任何一个动物病理模型都是在研究过程中产生的，新药的研究也是研究过程，只要所使用的研究手段科学合理，我们不一定要此模型在某某杂志上发表后才予以认可。如所采用的试验方法或所建立的动物模型从未见报道，则在申报资料中应首先提供试验方法或动物模型建立的研究资料。再如中药抗爱滋病，这是一个全新的研究领域，化学药品的研究一般从作用机理研究入手，如某一药物可抑制HIV病毒逆转录酶，则可能能够抑制或杀灭处于繁殖期的爱滋病毒（当然这类药物对静止期的病毒往往无效），只要具有这种机制，在安全性有保证的前提下，就可以进行临床验证，不必经过整体动物药效学试验来证实，因为爱滋病毒在人和其他动物身上的表现有极大的差异。中药复方抗爱滋病毒的研究则较为困难，由于成份复杂，难以在作用机理层面上开展工作，如何开展中药复方临床前的研究工作，研制单位可能会采取不同的方法，如观察整体动物的免疫功能；对感染HIV病毒模型动物（其症状可能与临床相差较大，但该病毒同样可破坏CD4和CD8）CD4和CD8的影响，采用含药血清，通过体外试验来进行药物筛选等。由于目前中药抗爱滋病毒的研究还很少，这就要求研究单位在研究这类药物时，开创性地建立新的研究思路和研究方法。研究单位所提供的试验方法可能不尽相同，但只要试验是建立在科学合理的基础上，就不应影响对其试验结果的评价。
第八，审评过程中应透过现象看本质，既要认真阅读研制单位所撰写的试验材料，更要对整个试验资料加以分析总结。一个好的新药不是审评出来的，而是研制单位研制出来的。一个新药的研制成功往往汇集了许多一线科研工作者的智慧和劳动。撰写得再好的试验资料也可挑出毛病，我们在审评过程中应把重点放在试验的总体设计和试验内容的审评上，只要是试验方法科学合理、试验结果明确，这样的品种即使在资料撰写上不甚规范，也不一定要求申报单位去反复补充说明，只要不影响对审评结论的判断，则应尽快地对品种作出结论性意见。
第九，综合意见不应是简单的剪辑，而应将三组意见有机结合。例如：①如药学组认为提取工艺不甚合理，但药效学试验证实其有效，安全性方面有一定的保障，一般情况下就不应简单地要求申报单位更改提取工艺，而应综合考虑要求其修改提取工艺的合理性与必要性。有些药物由于采用了新的技术进行纯化，使提取物浸膏得率大大降低，这种得率的降低也可能导致一些已知有效成分的降低，这种情况是否可以将其工艺予以否定呢？这也应综合考虑。如果这种有效成分的降低所导致的疗效降低不明显，而从制剂角度考虑可给患者带来较大的用药方便，这种工艺仍是较为合理的。有些提取工艺很简单，但提取不够完全，但多数有效成分已提取出来，如再采用其他的提取工艺可使有效成分增加，但提取成本会明显增加，如要求进一步要求改进工艺提高有效成分的提取也是不合理的。②某一含细辛的中药复方制剂，药学方面未要求进行黄樟醚的含量测定，故在综合审评中，结合本品的毒理试验结果和所含毒性成分，要求了本品在药学方面制定黄樟醚的限量（高、低限），以保证临床用药的安全。总之联系人应真正地将三方面意见综合起来，权衡利弊，综合评价，全面把握申报品种的安全、有效、可控，以求较为科学、全面、公正地对品种作出结论。
第十，药审中心的改革方向之一是联系人制度的建立，对每一个审评人员来说都是一项新的挑战，可促使他不断地学习、提高和完善。由于联系人对某一类品种的反复接触和审评，容易掌握这一类品种的研究现状和技术要点，能较好地把握这类品种的审评尺度，通过综合申报单位所提交的药学、药理毒理及临床三方面的研究资料，权衡利弊，给所审评的品种作一个较为客观、公正的评价，避免由于各组审评人员由于只局限于本组的试验资料而导致对药品审评的偏差，能更好地树立科学合理的审评观念，充分地体现出药品审评工作原则性与灵活性的统一，保证审评速度与审评质量。但要准确地把握好一个品种的综合评价，对于这类品种的联系人来说，又必须不断地学习相关学科的知识，努力提高自己在这一领域的各方面的水平。
在药品审评工作由外审向内审转变之后，为了能准确地把握品种的安全、有效、可控性，实行专业审评会和综合审评会制度是势在必行。通过专业审评会和综合审评会，可以较为全面地对品种进行公正地评价。同时，专题咨询会、品种咨询会作为内审的补充，充分利用国内各方面的专家资源，为新药审评工作提供了有力的技术保障。此外，为了更好地与企业进行沟通，充分了解品种的立题依据和研制过程，现在实行的主动咨询会制度，更进一步体现了药品审评中心的服务意识、大局意识。
